Les fonctions métaboliques du TA

Le TA est décrit comme un tissu de soutien et de protection mais aussi comme un tissu permettant le stockage de l’énergie. Le TA est composé majoritairement d’adipocytes, ce sont ces cellules qui assurent la fonction métabolique du tissu en stockant et dégradant des triglycérides (TG). Les adipocytes sont des cellules caractérisées par une morphologie ronde et une grande taille (diamètre moyen de 70 µm pour un sujet normo-pondéral). La quasi-totalité de la cellule est occupée par une unique vacuole lipidique, le cytoplasme et le noyau se retrouvent à la périphérie (Figure 22). Ces caractéristiques permettent d’isoler les adipocytes de la fraction stroma vasculaire (SVF), fraction composée des autres types cellulaires du TA tels que les cellules progénitrices des adipocytes, des macrophages, des fibroblastes, des cellules musculaires lisses et des cellules endothéliales (Figure 23).

Les adipocytes permettent de faire la balance entre stockage et production d’énergie. Stockés sous forme de TG, les acides gras sont libérés par les adipocytes afin de servir de substrat

Adipoblastes Adipocytes

Pré-adipocytes Macrophages

Microcirculation

Figure 23 : Composition cellulaire du TA

Figure 22 : Morphologie des adipocytes matures

Vacuole lipidique

énergétique à plusieurs types cellulaires et principalement aux cellules musculaires. Pour équilibrer ce phénomène, l’adipocyte alterne entre deux voies métaboliques majeures : la lipogenèse, qui permet le stockage, et la lipolyse qui permet la libération de l’énergie.

1.1. Le stockage des lipides : la lipogenèse

Le stockage des lipides se fait par deux voies : le captage des acides gras et la lipogenèse

de novo (Figure 24).

a. Captage d’acide gras

Les TG, provenant de l’alimentation, circulent sous forme de vésicules lipidiques produites par l’intestin (les chylomicrons) ou par le foie (les lipoprotéines à très faible densité, les VLDL). La LPL (lipoprotéine lipase), protéine produite et sécrétée par les adipocytes, est ancrée à la surface des cellules endothéliales, et va reconnaître la présence de lipoprotéines (Goldberg 1996). Puis elle va hydrolyser les TG en acides gras non estérifiés. Ces acides gras sont ensuite captés par l’adipocyte qui les transforme alors en acyl-Co enzyme A (Acyl-CoA). Ils seront ré- estérifiés en TG en présence de glycérol.

L’activité métabolique des adipocytes est contrôlée par différents facteurs. Pour les acides gras, la plupart des contrôles passent par la régulation de la LPL. L’insuline stimule la transcription de cette protéine, ainsi que son transport sous forme active jusqu’aux canaux vasculaires (Raynolds et al. 1990).

b. La lipogenèse de novo

Cette voie permet la synthèse d’acide gras à partir de glucose. L’entrée du glucose dans l’adipocyte se fait grâce à des transporteurs spécifiques, GLUT-1 et GLUT-4 (Mueckler 1990). Une fois dans la cellule, le glucose est dégradé en pyruvate par le processus de la glycolyse. A partir du pyruvate, l’acétyl-CoA carboxylase (ACC) et la synthase d’acide gras (FAS, pour Fatty Acid Synthetase) interviennent de façon successive pour catalyser la formation des acides gras saturés à longue chaîne. L’action de différentes désaturases permet la synthèse d’acides gras plus ou moins saturés. Comme pour la première voie, les acides gras sont ensuite estérifiés pour donner des TG. La lipogenèse est majoritairement réalisée dans le foie chez l’homme, elle n’est qu’accessoire dans le TA, elle intervient surtout suite à un régime riche en glucides (Letexier et al. 2003).

L’insuline contrôle aussi la lipogenèse à différentes étapes. Sous son action, le transporteur GLUT-4 va être transloqué à la membrane des adipocytes, ce qui va permettre une entrée importante du glucose. L’insuline a aussi une action positive sur les étapes de

Vaisseau capillaire LPL AGNE Transporteur AGNE Acyl-CoA Palmitate Malonyl-CoA Acétyl-CoA Pyruvate DHAP Glucose-6-P Glucose Glucose GLUT4 ACC FAS Glycérol 3-P TG Estérification TG DG MG AG + Glycérol LHS ou ATGL LMG Captage des TG Lipogenèse de novo Lipolyse

Figure 24 : métabolisme adipocytaire

ACC : acétyl Coenzyme A carboxylase; AGNE : acide gras non estérifié; ATGL : Adipocyte Triacyglycéride lipase; DHAP : dihydroxyacétone phosphate; DG : diglycéride; FAS : fatty acid synthase; GLUT : glucose transporter; LHS : lipase-hormone sensible; LMG : lipase des monoglycérides; LPL : lipoprotéine lipase; MG : monoglycéride; RCPG : Récepteur à 7 domaines transmembranaires couplé à une petite protéine G; TG : triglycéride

ATP

AMPc PKA

Lipoprotéine Chylomicron

transformation du glucose par l’ACC, et permet l’augmentation de l’expression de la FAS, enzyme qui catalyse les acides gras (Paulauskis and Sul 1988).

1.2. La libération des lipides : la lipolyse

La lipolyse est l’hydrolyse des TG contenus dans la vacuole lipidique en acides gras et glycérol (Figure 24). Cette réaction est sous le contrôle de plusieurs lipases, dont la plus connue est la lipase hormono-sensible (LHS). La LHS clive les TG en diglycérides, étape limitante du système, puis les diglycérides en monoglycérides. La lipase des monoglycérides (LMG) dégrade ensuite les monoglycérides en acides gras et glycérol. Les souris présentant une invalidation pour le gène codant pour la LHS présentent toujours une activité lipolytique même si elle est diminuée, ce qui laisse supposer qu’il existe une autre lipase capable d’hydrolyser des TG en monoglycérides (Osuga et al. 2000). Une nouvelle lipase a été identifiée, elle est nommé ATGL (Adipocyte Triacyglycéride Lipase) (Jenkins et al. 2004; Zimmermann et al. 2004). Elle jouerait un rôle dans la lipolyse basale, même si la LHS reste l’enzyme majoritaire. Une fois produits, les acides gras et le glycérol sont sécrétés par l’adipocyte, les acides gras vont permettre de servir de substrat énergétique.

En contrôlant la phosphorylation de la protéine kinase A, l’AMPc est le principal régulateur de la lipolyse. L’activité lipolytique d’un adipocyte dépend du taux intracellulaire d’AMPc dont la production est stimulée par les récepteurs couplés aux petites protéines Gs mais inhibée par les récepteurs couplés aux petites protéines Gi. L’insuline est un puissant inhibiteur de la lipolyse et son action passe par la diminution du taux intracellulaire de l’AMPc via la phosphatidylinositol 3-Kinase et la protéine kinase B (Kitamura et al. 1999).