A. Qu’est-ce qu’un adipocyte ?
2. Le développement du TA
Le développement du TA a lieu tardivement, chez l’homme il apparaît durant la deuxième partie de la gestation et continue après la naissance, durant l’enfance et l’adolescence, où le tissu acquiert un nombre donné d’adipocytes.
2.1. La différenciation adipocytaire
a. La détermination adipocytaire
L’origine du TA provient du mésoderme comme les os et les muscles. Les études sur les cellules souches ont permis de comprendre un peu mieux l’origine de ce tissu même s’il y a encore de nombreux points inexpliqués. La détermination adipocytaire correspond à l’orientation d’une cellule « souche » vers la lignée adipocytaire. La cellule « souche » mésenchymateuse est capable, sous l’influence de différents événements cellulaires et moléculaires, de donner naissance
Type cellulaire
Cellule souche mésenchymateuse Chondroblaste Ostéoblaste Myoblaste Adipoblaste Pré-adipocyte Arrêt de croissance Phase exponentielle de croissance Expansion clonale Mitoses post-confluentes Engagement Adipocyte matureÉvénement moléculaire
Voie Wnt Delta fos B BMP-4 Pref-1 C/EBP β et δ PPAR γ C/EBP α Gènes adipocytaires Enzymes lipogénitiques et synthèse de TG Lipolyse Activités sécrétoiresEtapes
Détermination Différenciationà différentes cellules souches multipotentes telles que les ostéoblastes, les myoblastes et aussi les adipoblastes (Gesta et al. 2007). Les signaux responsables de cette orientation sont encore mal définis mais il existe quelques données. L’activation de la voie Wnt inhiberait la détermination adipocytaire au profit de la différenciation myogénique, tout comme le facteur de transcription Delta fos B qui inhibe l’adipogenèse mais stimule la différenciation ostéogénique (Sakaue et al. 1998; Ross et al. 2000; Gesta et al. 2007). Par contre, il a été montré que l’exposition de cellules mésenchymateuses multipotentes à du BMP-4 (bone morphogenic protein), engage les cellules vers une lignée adipocytaire (Tang et al. 2004). Une fois que la détermination adipocytaire a été choisie, alors l’adipoblaste va s’engager dans le processus de différenciation.
b. Le processus de différenciation adipocytaire
Les informations actuelles sur le processus de différenciation adipocytaire ont été obtenues uniquement in vitro. Le processus de différenciation adipocytaire ou adipogenèse est le passage d’un adipoblaste à un pré-adipocyte puis à un adipocyte mature (Figure 25). L’adipoblaste va subir une phase de croissance puis il va marquer un temps d’arrêt à confluence, à ce moment, les cellules vont devenir des pré-adipocytes. Il n’existe pas de différence morphologique entre un adipoblaste et un pré-adipocyte, seule l’expression de quelques marqueurs précoces de la différenciation par les pré-adipocytes fait la différence. Les pré- adipocytes vont ensuite subir une étape d’expansion clonale aussi appelée mitose post-confluente, pour finir par s’engager définitivement dans la différenciation adipocytaire. Ce processus s’accompagne de changements cellulaires, moléculaires et aussi morphologiques, qui sont soit précoces, soit tardifs. En effet en acquérant l’ensemble des propriétés métaboliques, les adipocytes nouvellement formés vont pouvoir stocker les lipides ; dans un premier temps plusieurs gouttelettes lipidiques vont être formées pour finir par donner une unique vacuole lipidique.
S’il existe beaucoup de marqueurs adipocytaires, tel que l’expression de la LHS, d’aP2 (FABP), la LPL ou encore la leptine, il n’existe pas de marqueur pour différencier les adipoblastes ou les pré-adipocytes. Pref-1 (preadipocyte factor 1) pourrait être utilisé comme marqueur car il est fortement exprimé dans les pré-adipocytes puis il est diminué dans les adipocytes (Smas and Sul 1993).
Afin d’étudier la différenciation adipocytaire, il existe différents modèles dont les plus utilisés et les plus étudiés sont des lignées adipocytaires, 3T3-L1 et 3T3-F442A. Elles ont été obtenues à partir du sous clonage de la lignée fibroblastique 3T3 provenant d’un embryon de souris Swiss (Green and Meuth 1974; Green and Kehinde 1976).
c. Contrôle de la différenciation
La différenciation cellulaire s’accompagne de nombreux changements morphologiques et cellulaires, qui résultent de la variation d’expression des gènes. Cette reprogrammation cellulaire génétique est contrôlée par différents événements anti ou pro-adipogéniques. La différenciation est régulée par des facteurs de transcription mais aussi par des hormones. Les facteurs les plus importants et les plus connus seront abordés au cours de ce paragraphe, la liste n’est pas exhaustive.
a. Les facteurs de transcription
Les facteurs de transcription PPARs (Peroxisome proliferator-activated receptor) appartiennent à la famille des récepteurs nucléaires. L’activation par leur ligand, induit la formation d’un hétérodimère entre PPAR et l’acide 9-cis-rétinoïque (RXR). Cet hétérodimère va venir se fixer au niveau de l’ADN dans les zones promotrices, sur des séquences spécifiques appelées PPRE (PPAR responsive element). Chez les mammifères, les PPARs présentent 3 isoformes différents, α, β et γ, chacune codée par un gène différent et caractérisée par une localisation cellulaire, des co-facteurs et des ligands propres. PPARγ est préférentiellement exprimé par les adipocytes, et va jouer un rôle majeur dans la maturation définitive de l’adipocyte, en transactivant de nombreux gènes marqueurs de la différenciation adipocytaire comme le gène de la LPL ou encore celui codant pour la protéine de transport des acides gras, aP2 (Rosen et al. 2000).
Les facteurs de transcription appartenant à la famille des C/EBPs induisent aussi l’adipogenèse. Ces facteurs possèdent un motif basique leur permettant de se lier à l’ADN, et un motif en glissière nécessaire à leur homo ou hétérodimérisation. Il existe trois isoformes (α, β et γ) qui vont favoriser l’adipogenèse car ils jouent un rôle dans le déclenchement de la maturation terminale. C/EBPα est induit plus tardivement et va permettre la transactivation de certains gènes tel que la leptine, aP2, PPARγ et lui-même (Rosen et al. 2000).
Pour finir, le facteur de transcription SREBP-1 est aussi connu comme favorisant cette différenciation. Après homo ou hétérodimérisation avec un facteur de la même famille, il va se fixer sur l’ADN au niveau de séquences spécifiques E-Box, situées dans les régions promotrices des gènes. Il va ainsi favoriser l’adipogenèse en induisant l’expression de PPARγ (Eberle et al. 2004). SREBP-1 serait aussi impliqué au niveau hépatocytaire et adipocytaire, car il régulerait des
gènes impliqués dans le métabolisme du cholestérol, des TG et des acides gras (Eberle et al. 2004).
b. Régulation par les hormones
L’hormone la plus connue pour réguler positivement l’adipogenèse est l’insuline. En effet, elle est nécessaire à la différenciation in vitro des lignées murines adipocytaires 3T3-L1 et 3T3-F442A. L’insuline augmente de façon significative le nombre d’adipocyte ainsi que l’accumulation lipidique (Girard et al. 1994). Elle va activer le récepteur IGF-1 (Insuline Growth Factor 1), au niveau des pré-adipocytes. L’activation de ce récepteur déclenche l’expansion clonale via l’activation de la voie PI-3K, voie nécessaire à la différenciation adipocytaire (Zezulak and Green 1986; Sakaue et al. 1998; Xia and Serrero 1999).
Les acides gras sont aussi connus pour induire la différenciation adipocytaire. Provenant de l’alimentation ou de la lipolyse, certains acides gras agissent positivement sur les adipocytes en régulant l’expression de nombreux gènes adipocytaires en activant les récepteurs nucléaires PPARγ (Forman et al. 1997).
Il existe beaucoup d’autres facteurs pro-adipogéniques tel que l’hormone de croissance, les glucocorticoïdes, l’hormone thyroïdienne T3 et le leukemia inhibitory factor.
Il existe aussi une régulation négative de la différenciation adipocytaire. Beaucoup de facteurs de croissance inhibent cette différenciation tels que l’EGF, le TGFα ou encore la myostatine. Des cytokines inflammatoires ont elles aussi été décrites comme étant des facteurs anti-adipogéniques tels que l’IL-1, l’IL-6, le TNFα ou les interférons γ et β.
Pref-1, protéine exprimée uniquement dans les pré-adipocytes, a été décrite comme un facteur anti-adipogénique. Il a été montré, que sa forme soluble pouvait inhiber la différenciation, ou à l’inverse son inhibition peut induire l’adipogenèse (Smas and Sul 1993; Smas et al. 1999).
2.2. Le développement pathologique du TA : L’obésité
L’obésité ou le surpoids se caractérise par le développement excessif du TA. Chez l’homme, une personne est considérée obèse si son indice de masse corporel (IMC = masse/taille au carré) est supérieur à 30kg/m², et en surpoids si l’IMC se situe entre 25 et 30 kg/m². La plupart du temps, l’origine de l’obésité est environnementale : une mauvaise alimentation qui apporte un surplus de lipides et de glucides va entraîner une accumulation de TG au niveau adipocytaire. Une diminution des apports énergétiques permet une diminution de la masse du TA. Dans certain cas, l’origine de l’obésité est héréditaire. Une mutation au niveau de gènes impliqués dans le
développement ou le métabolisme peut entraîner un excès du développement du TA. En effet, les souris présentant une mutation pour le gène de la leptine ou de son récepteur, développent une obésité. L’obésité correspond à une augmentation du TA qui est due à une augmentation de la taille des adipocytes (hypertrophie), et dans les cas les plus extrêmes à l’augmentation du nombre d’adipocytes (hyperplasie). Chez la personne obèse, le diamètre d’un adipocyte peut atteindre 200 µm. L’adipocyte va accumuler des lipides sous forme de TG jusqu’à une taille critique puis l’hyperplasie va apparaître au sein du tissu. Les mécanismes de l’hyperplasie sont encore mal connus, cela passerait par un recrutement des cellules progénitrices de la SVF ou encore par le recrutement de cellules souches de la moelle osseuse (Crossno et al. 2006).
L’obésité s’accompagne de modifications des activités de l’adipocyte. Bien sûr, la lipogenèse est augmentée chez la personne obèse, il a été montré que l’activité de la LPL était augmentée en fonction de la taille de l’adipocyte (Farnier et al. 2003). Les fonctions sécrétoires du TA sont aussi modifiées, la plupart des sécrétions des adipokines sont augmentées en réponse à l’obésité telles que la leptine, l’IL-6, l’apeline, le TNF-α… seule l’adiponectine est diminuée dans le plasma de personnes obèses (Boucher et al. 2005a). Toutes ces modifications pourraient être à l’origine de l’apparition des syndromes dus à l’obésité tels que le diabète insulino-résistant, les pathologies cardiovasculaires ou encore le cancer.