Cellule apoptotique UNC5C DCC Lumière Apex Crypte Gradient de Nétrine-1 Mig rati on Lumière Crypte Tumeur Mig rati on Gradient de Nétrine-1
Figure 28 : Rôle de la Nétrine-1 et de ses récepteurs DCC et UNC5C dans l’homéostasie
intestinale.
A. En condition physiologique, le renouvellement cellulaire est contrôlé par le gradient de Nétrine-1 (produite par les cryptes intestinales) et l’expression des récepteurs UNC5C et DCC. En effet, la concentration faible de Nétrine-1 à l’apex des villosités entraîne l’apoptose des
A
B C
Condition physiologique Condition tumorale Nétrine-1 Tumeur Lumière Crypte Mig rati on Dif fére nc iati onwww.biotechno. asso.fr
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- 61 - impliqué (Bernet et al., 2007; Thiebault et al., 2003). En effet, l’expression du gène UNC5H3 est réduite dans 75% des tumeurs colorectales et il a pu être mis en évidence dans un modèle murin que cette perte est un facteur prédisposant à la tumorigenèse colorectale : les souris issues du croisement entre des souris UNC5H3(rcm/rcm) et APC(+/1638N) présentent deux fois
plus (43%) d’adénocarcinomes de haut-grade que les souris contrôles APC(+/1638N) (23%)
(figure 28C)(Bernet et al., 2007). Ainsi, le couple Nétrine-1/UNC5H3 et potentiellement le couple DCC/Nétrine-1 semblent réguler l’homéostasie intestinale et exercent un contrôle de la tumorigenèse colorectale (figure 28).
2. De l’inflammation aux cancers : implication de la Nétrine-1
Nous avons déjà évoqué le rôle de la Nétrine-1 comme facteur aggravant de l’ostéoarthrite car elle stimulerait la migration des chondrocytes accélérant ainsi la dégenerescence cartilagineuse. Par ailleurs, une autre étude menée au laboratoire montre qu’en condition inflammatoire (maladie de Crohn), la Nétrine-1 peut être surexprimée dans le colon et conduire à la tumorigenèse colorectale. En effet, il a été montré au laboratoire que le promoteur de la Nétrine-1 possède des domaines de fixation du facteur de transcription NFкB constituant des éléments de réponse permettant une activation transcriptionnelle en condition inflammatoire. En effet, la construction d’un vecteur rapporteur comportant le promoteur de la Nétrine-1 fusionné avec un gène luciférase a permi de montrer d’une part que ce promoteur de la Nétrine-1 peut-être activé dans des lignées tumorales intestinales surexprimant la Nétrine-1 et d’autre part que ce promoteur de la Nétrine-1 pouvait être activé par traitement au TNF (mimant l’inflammation) de cellules en culture exprimant la Nétrine-1à un taux très faible.
D’autre part, l’activation de NFкB semble être suffisante in vivo pour induire une surexpression de Nétrine-1 et le développement de tumeurs dans l’intestin. En effet, il a été mis en évidence dans un modèle d’inflammation intestinal murin décrit pour induire une activation de NFкB dans l’intestin, que cette inflammation était également à l’origine d’une surexpression de la Nétrine-1 dans l’intestin conduisant à la progression tumorale. De plus, le traitement de ces souris avec un peptide capable de titrer la Nétrine-1 (peptide correspondant au 4ème domaine fibronectine de DCC, DCC-4Fbn) inhibe la formation des adénocarcinomes colorectaux en condition inflammatoire, indiquant que la surexpression de la Nétrine-1 est un avantage sélectif pour la progression tumorale dans ce contexte (Paradisi et al., 2009). Ainsi, cette étude renforce l’hypothèse selon laquelle la Nétrine-1 contrôle l’homéostasie colorectale.
Le colon n’est pas le seul organe où une pathologie inflammatoire prédispose aux cancers. En effet, il a été montré que l’inflammation chronique du pancréas également appelée pancréatite était un facteur prédisposant aux cancers pancréatiques et qu’elle était associée à l’activation du facteur de transcription NFкB. Une hypothèse est donc que dans cette pathologie le facteur de transcription NFкB pourrait être à l’origine d’une réactivation de la nétrine-1 normalement non-exprimée chez l’adulte qui pourrait activer la migration et la prolifération de certaines cellules pancréatiques et ainsi être à l’origine de la transformation tumorale (Grisham, 1999; Lowenfels et al., 1993; Paradisi et al., 2008; Steinle et al., 1999).
VI. Perte de la fonction pro-apoptotique des récepteurs à dépendance et
cancers
Comme nous l’avons vu dans la première partie, la transformation tumorale est liée en partie à la perte de la fonction apoptotique. Le mode de fonctionnement des récepteurs à dépendance, et en particulier les pertes de fonction apoptotiques des récepteurs UNC5H et DCC évoquées précedemment dans la tumorigenèse colorectale, suggèrent que plusieurs mécanismes différents peuvent être à l’origine de la perte de fonction pro-apoptotique des récepteurs à dépendance : (i) la perte d’expression ou bien la perte de fonction du récepteur lui-même ou bien encore (ii) la surexpression du ligand. De manière intéressante, il a été montré pour les récepteurs DCC et UNC5H mais aussi pour les autres récepteurs à dépendance que ces deux types de pertes de fonction pouvaient être associées à la tumorigenèse suggérant que l’ensemble des récepteurs à dépendance pourraient jouer le rôle de suppresseur de tumeur tissu dépendant (figure 29). Par ailleurs, (iii) la perte de fonction des effecteurs de la signalisation apoptotique des récepteurs à dépendance pourrait constituer un autre mécanisme inhibiteur de la signalisation apoptotique des récepteurs à dependance et participer à la tumorigenèse. Bien que la signalisation des récepteurs à dépendance ne soit pour l’instant pas très documentée, il apparaît que la perte de fonction apoptotique des
récepteurs UNC5H est associée aux cancers (figure 29).
Dans ce paragraphe, je détaillerai plus particulièrement les pertes de fonction
apoptotique observées pour les récepteurs UNC5H et DCC (figure 30A-D).
A. Perte d’expression ou mutation des récepteurs UNC5H et DCC
Comme nous l’avons vu précédemment, la plupart des cancers colorectaux présentent une perte d’expression du gène DCC et UNC5H3 suite à différents processus : délétion
Chu et al, 2007 mélanomes, et cancer du pancréas
(métastase)
NRAGE
mélanomes, cancers pulmonaires et colorectaux DAPk Partenaires pro-apoptotiques des voies de signalisation Bouzas et al, 2009 Neuroblastome NT-3 Bailey et al 2009, Gialmanidis et al 2009 Cancer du pancréas (métastase),
cancer du poumon non à petites cellules Shh Mazelin et al 2004, Fitamant et al 2009, Delloye-Bourgeois et al 2009a et 2009b Cancer du colon (souris), cancer
du sein, cancer du poumon, neuroblastome, pancréas, mélanomes Nétrine-1 Evangelopoulos et al 2004 Neuroblastome NGF Ligands Tulasne et al, 2004 Leucémies, cancer du poumon, de l'ovaire.
MET
Allouche et al, 2007 Leucémies et nombreux cancers
ALK
Yamashiro et al, 1997 Médulloblastomes, neuroblastomes
TrkC
Bordeaux et al 2000 Cancer de la thyroïde, syndrôme MEN2A
(Multiple Endocrine Neoplasia type 2)
RET
Teng et al2010 Cancer du poumon, cancer de l'œsophage
ou cancer de la vessie ? Récepteur aux androgènes Lee et al 2005 Cancer du sein Néogénine Thibert et al 2003, Ayrault et al 2009 Syndrôme de gorlin (anomalies du
développement et prédisposition à de nombreux cancers), méduloblastomes,
carcinome des cellules basales.
Patched
Thiebault et al 2003, Bernet
et al 2007 Cancers colorectaux, et divers autres
cancers
UNC5H1-3
Mehlen et al 1999 Majorité des cancers
DCC
Mehlen et al 1998 Cancer de la prostate, cancers oraux
p75NTR