Les facteurs de risques

3.1- Les facteurs génétiques

Selon Raghu et coll. (2018), 30% des sujets atteints d’une FPI familiale ou sporadique

présentent une prédisposition génétique qui constituerait donc un facteur de risque important

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malades atteints de FPI, mais aucune n’est systématiquement associée aux formes sporadiques

de la FPI

Des mutations touchent des gènes liés au maintien de la taille du télomère (notamment

TERT, TERC), aux fonctions de la cellule épithéliale pulmonaire (MUC5B, SFTPC, SFTPA),

ainsi qu’à l’immunité innée (TLR3, TOLLIP, ELMOD2) (Kropski et al., 2015). Les

mutations des gènes TERT (Telomerase Reverse Transcriptase) et TERC (Telomerase RNA

Component) sont associées à la FPI. Ces dernières ont été mises en évidence respectivement

dans 15% des formes familiales et 2 à 3% des formes sporadiques de FPI (Borie et al., 2015).

Ces mutations entraînent un raccourcissement des télomères et par conséquent des

chromosomes lors de la mitose. Le raccourcissement des télomères favorisent l’activation des

voies de dommages à l’ADN et l’expression de la protéine p53. Il augmente également la

production des espèces réactives de l’oxygène (ERO) qui contribuent au développement de la

fibrose pulmonaire (Gulati and Thannickal, 2019). D’autre part, il existe des mutations de

gènes codant pour le surfactant SFTPC (Surfactant Protein C) et SFTPA (Surfactant Protein

A). Ces mutations engendrent un défaut de repliement de la protéine dans la cellule épithéliale

alvéolaire de type II, à l’origined’un stress du réticulum endoplasmique et/ou d’une altération

du trafic intracellulaire de la protéine (Borie et al., 2015). Cela favorise une perturbation de

l’homéostasie pulmonaire et de la fonction respiratoire (Kropski et al., 2013)

En 2011,

Seibold et coll ont mis en évidence un polymorphisme dans le promoteur de gène codant pour

la mucine 5B (MUC5B) chez les patients atteints de PID familiale et de FPI sporadique

(Seibold et al., 2011). La mucine 5B est une glycoprotéine sécrétée par les cellules

épithéliales bronchiques,dont l’expression est diminuée chez les malades présentant un

polymorphisme de MUC5B. Cette protéine est essentielle pour la clairance mucociliaire et la

défense immunitaire innée (Fletcher and Evans, 2014). La diminution de l’expression de la

mucine 5B est associée au développement de maladies respiratoires chroniques (Seibold et al.,

2011; Zhang et al., 2011), mais paradoxalement la présence du polymorphisme semble

augmenter la survie des patients atteints de FPI (Peljto et al., 2013). Enfin, d’autre études ont

rapporté une association entre le développement de la FPI et les polymorphismes i) du gène

TOLLIP (Toll Interacting Protein) qui code une protéine inhibant la voie TGF-β

(Transforming Growth Factor-beta) et régulant l’immunité innée en interagissant avec les

Toll- Like Receptor (TLR) (Noth et al., 2013), ii) du gène ELMOD2 (ELMO Domain

containing 2) qui contrôle l’expression d’une protéine jouant un rôle important contre les

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infections virales (Pulkkinen et al., 2009), et iii) du gène TLR3 qui joue également un rôle

majeur dans l’immunité innée (O’Dwyer et al., 2013)

3.2- Les facteurs épigénétiques

Différentes régulations épigénétiques pourraient être impliquées dans le développement de la

FPI, notamment la modification du niveau de méthylation d’un certain nombre de gènes

(Rabinovich et al., 2012). En effet, en 2014 une étude a identifié 2130 régions du génome

dont le niveau de méthylation différait entre des patients atteints de FPI et des sujets contrôles

(Yang and Schwartz, 2015). Parmi les gènes dont la méthylation est modifiée, on retrouve

notamment ceux impliqués dans le développement embryonnaire du poumon contrôlé par la

voie WNT-β caténine (Yang et al., 2014). D’autres études ont identifié des modifications de

l’expression de divers microARN. Par exemple, l’expression du microARN Let 7 est réprimée

dans les cellules épithéliales alvéolaires issues des patients atteints de FPI. Ceci contribue à la

transition épithélio-mésenchymateuse (Pandit et al., 2010). Enfin, des études ont démontré des

modifications de l’acétylation et/ou de la méthylation de certaines histones dans les

fibroblastes pulmonaires, réduisant par exemple l’expression de la protéine anti-fibrosante

Thy1 (Thy-1 membrane glycoprotein) (Sanders et al., 2011)

3.3- Les facteurs environnementaux

Plusieurs études épidémiologiques ont associé le développement de la FPI à différentes

expositions environnementales (voir figure 2). Notamment, l’exposition au tabac ou aux

poussières générées lors d’une activité professionnelle (agriculture, tailleurs de pierre,

métallurgie) favorise la survenue et/ou la progression de la FPI (Taskar and Coultas, 2006).

Le tabagisme représente en effet un facteur de risque environnemental majeur de la FPI, et

probablement le plus fréquent. Les patients fumeurs atteints de FPI ont une médiane de survie

plus faible que celle des patients non-fumeurs (Baumgartner et al., 1997). L’exposition

domestique ou professionnelle à différents types de poussières influence le pronostic vital des

patients atteints de FPI. En effet, plusieurs études ont montré la corrélation entre la FPI et

l’exposition aux poussières (Taskar and Coultas, 2008, 2006). Une étude menée sur 1311

patients atteints de FPI montre que les travailleurs exposés à des poussières organiques ou

inorganiques manifestent des signes cliniques plus précoces et une mortalité plus importante

que des travailleurs non exposés (Lee et al., 2015). Les agents microbiens jouent également

un rôle potentiel dans la physiopathologie de la FPI (Chioma and Drake, 2017). Des études

broncho-32

alvéolaires (LBA) de patients atteints de FPI (Han et al., 2014a; Molyneaux et al., 2014). On

détecte notamment une présence anormale de bactéries à Gram positif (Staphylococcus,

Streptococcus) et à Gram négatif (Haemophilus, Neisseria, Veillonella) (Han et al., 2014a;

Molyneaux et al., 2014). Une altération du microbiote pulmonaire est associée aux déclin de

la fonction pulmonaire et à la survie des patients (Han et al., 2014b; Molyneaux et al., 2014).

Huang et coll. (2017) ont montré une association entre la répression de l’expression des

récepteurs NOD (NLR, nucleotide oligomerization domain receptors) par les cellules du sang

périphérique, l’augmentation de la charge bactérienne au niveau des LBA et la plus faible

survie des patients atteints de FPI (Huang et al., 2017b)

L’augmentation de la charge

bactérienne au niveau pulmonaire pourrait résulter de l’augmentation de micro-inhalations de

liquide gastrique chez les malades souffrant de reflux gastro-œsophagien ou d’une réduction

de la clairance bactérienne mucociliaire (Lee et al., 2010; Raghu and Meyer, 2012). Les

agents viraux tels que l’EBV (Epstein-Barr Virus), le cytomégalovirus, le virus de l’hépatite C

et les virus de l’Herpes sont souvent détectés au niveau de l’épithélium alvéolaire des patients

atteints de FPI (Molyneaux et al., 2014), cependant leur contribution réelle à la maladie reste

à préciser (Sgalla et al., 2018).

Figure 2: Facteurs de risques de la fibrose pulmonaire idiopathique (FPI).