A la manière de la surexpression, la sous-expression de l’ANXA1 a été identifiée au niveau de tumeurs de patients présentant différents types de cancer. En effet, on retrouve une diminution de l’expression de l’ANXA1 dans les tissus tumoraux par rapport aux tissus sains pour les cancers de type tête et cou [124]–[126], œsophage [127], [128], prostate [128], [129], estomac [130], poumon [131], col de l’utérus [132] ou encore le cancer de la thyroïde [133]. De plus, plusieurs études rapportent une expression plus importante de l’ANXA1 dans les tumeurs bien différenciées par rapport à celles qui le sont peu. C’est le cas pour le cancer de l’œsophage [127], [134], de l’estomac [130], [134], du col de l’utérus [132], de la thyroïde [133] ou encore le cancer tête et cou [124], [126]. Généralement, les tumeurs bien différenciées sont moins agressives et présentent un meilleur pronostic que les tumeurs indifférenciées [135]. De plus, l’ANXA1 est négativement corrélée au grade histologique dans les carcinomes oraux des cellules squameuses [125], et la perte de cette protéine est associée à la progression des tumeurs vers un phénotype plus malin pour les cancers de l’œsophage [128], de la prostate [129], de l’estomac [130] et du col de l’utérus [132]. En d’autres termes, plus l’expression de l’ANXA1 est faible plus la tumeur est agressive. Par exemple au niveau de la prostate, l’épithélium normal présente une forte expression de l’ANXA1, cette expression est diminuée dans les néoplasies
Introduction Bibliographique
30 intra-épithéliales et encore plus faible au niveau des tumeurs invasives [129]. Pour le cancer de l’estomac, l’expression de l’ANXA1 diminue au cours de la progression du tissu sain à la tumeur primaire, puis aux métastases [130]. Tout comme la surexpression, la sous-expression de l’ANXA1 est également corrélée à la survie globale des patients. Il a été montré pour les cancers de l’estomac et du poumon que la faible expression de l’ANXA1 est associée à une diminution de la survie globale [130], [131].
La surexpression de l’ANXA1 dans les cellules de cancer de l’estomac AGS qui possèdent une faible expression basale de la protéine entraîne un arrêt de la prolifération. Le traitement des cellules de cancer du col de l’utérus HeLa avec le peptide Ac2-26 limite leur prolifération [132]. A l’inverse, la diminution de l’ANXA1 dans les cellules N87, qui présentent un taux basal important d’ANXA1, stimule la prolifération [134]. La diminution de miR196a, un microARN inhibiteur de l’ANXA1, dans les cellules EC109 de carcinome de l’œsophage entraîne une diminution de la prolifération [136]. Ces études supportent donc un rôle plutôt antiprolifératif de l’ANXA1. Les analyses portant sur les capacités migratoires et invasives des cellules tumorales montrent que l’ANXA1 limite ces dernières dans différents cancers [123], [134], [136], [137]. L’ensemble de ces études met en évidence un rôle protecteur de l’ANXA1 vis-à-vis de la progression tumorale. Cependant, dans le cancer de la prostate qui présente une sous-expression de l’ANXA1, le peptide Ac2-26 est capable de stimuler l’invasion cellulaire in vitro (Figure 18) [138].
L’ANXA1 est donc dérégulée dans un large spectre de cancers. Cette dérégulation est étroitement liée aux caractéristiques clinico-pathologiques et notamment à l’agressivité tumorale et à la survie des patients. Cette protéine constitue donc un potentiel outil diagnostique et pronostique pour de nombreux cancers, mais également thérapeutique. Cependant, le profil d’expression ainsi que le rôle de l’ANXA1 peuvent être opposés d’un type de cancer à un autre (Annexe 1). De plus, au sein d’un même cancer certaines études relatent une surexpression de l’ANXA1 associée à un rôle oncogénique et d’autres une sous-expression associée à un rôle protecteur. C’est le cas par exemple du cancer de l’œsophage, de l’estomac ou encore du poumon. Ces données controversées peuvent s’expliquer par le fait que les tumeurs d’un même tissu peuvent avoir des origines cellulaires différentes. Par exemple au niveau de l’œsophage, les adénocarcinomes semblent présenter une surexpression et les carcinomes des cellules squameuses plutôt une expression. On observe également une sous-expression de l’ANXA1 dans le cancer du col de l’utérus [132] et le cancer tête et cou [126] développés à partir de cellules squameuses. L’hétérogénéité tumorale entre tumeurs d’un même tissu ou au sein d’une même tumeur peut également être un facteur de variabilité. En effet au sein d’un même type
Figure 19 : Représentation schématique d’une coupe de sein. Le sein est constitué de la glande mammaire ainsi que de tissus conjonctifs et adipeux. La glande mammaire se compose de quinze à vingt lobes séparés par du tissu graisseux. Ces lobes sont formés de lobules capables de sécréter du lait en période d’allaitement qui sera conduit jusqu’au mamelon par les canaux galactophores. On distingue ainsi les cellules dites lobulaires et canalaires.
Figure 20 : Classification histologique des cancers du sein (CS). Les cancers du sein peuvent être in
situ (25% des CS) c’est-à-dire que les cellules tumorales ne sont pas capables de franchir la lame basale
et vont donc rester au niveau de leur tumeur primaire ou infiltrant/invasifs (75%). Dans ce dernier cas, les cellules cancéreuses peuvent franchir la lame basale et gagner les circulations sanguine et lymphatique afin de former des métastases. De plus, les tumeurs mammaires peuvent se développer à partir des cellules épithéliales des lobules ou des canaux galactophores formant ainsi des tumeurs dites lobulaires ou canalaires. Les cancers du sein sont le plus souvent des carcinomes infiltrant de type canalaire.
Introduction Bibliographique
31 de cancer, il peut exister différents sous-types présentant des propriétés parfois très différentes (expression de récepteurs, mutations, réponse aux traitements…). C’est notamment le cas pour le cancer du sein (CS), pathologie pour laquelle la surexpression et la sous-expression ont été documentées [139]. De plus, lorsqu’on analyse l’expression de l’ANXA1 au niveau des tumeurs, on prend également en compte l’ANXA1 présente dans les cellules non tumorales comme les cellules du système immunitaire par exemple. La présence d’un infiltrat immunitaire plus ou moins important peut donc également influencer les résultats d’expression de l’ANXA1 au sein des différentes tumeurs.