Chapitre 5 : Evaluation olfactive des éthers polycycliques
V. Propriétés organoleptiques des polycycles synthétisés
V. 3. Evaluation des dérivés cycliques du campholénal
Le campholénal a t t s utilis pou la p pa atio d odo a ts ois s poss da t ajo itai e e t u caractère cédré ou santalé comme cela a été décrit au Chapitre 4. Les composés tricycliques et tétracycliques obtenus à partir de dérivés du campholénal o t t alu s, tout d a o d, pa GC-O.
V. 3. a. Description olfactive par GC-O
Parmi toutes les molécules synthétisées par cyclisation et post-fonctionnalisées en lactone, seules 6 d e t e elles ont révélé une odeur appartenant à la famille olfactive des boisés. Le dérivé tétracyclique 134 possède un caractère boisé nuancé par une note anisée plus végétale de type fenouil (Figure 41). Le composé insaturé tricyclique 138 révèle une note boisée plus grasse a e u aspe t i e d a eille, mais l intensité est faible. La cétone tricyclique 137 présente un caractère boisé avec une note de cèdre peu puissante.
Figure 41. Description olfactive des polycycles dérivés du campholénal.
Pour notre plus grande surprise, le dérivé tétrahydrofuranique 146 et la lactone correspondante 156 possèdent une note boisée principale de vétiver (Figure 42).
Le dérivé de double cyclisation 146 possède un côté cédré et ambré p o he de l iso E super® avec une note vétiver marquée et puissante. La lactone 156 exhibe une note vétiver typique puissante, très proche de la khusimone. Ce caractère vétiver a aussi été retrouvé, avec une faible intensité, chez la cétone tricyclique 153 qui possède un aspect menthé additionnel.
Le vétiver est largement utilisé en parfumerie et constitue même le thème principal de certains parfums connus. 203 Tout comme le patchouli, le vétiver est une matière première naturelle
relativement accessible, ce qui pourrait expliquer u au u ui ale t s th ti ue a t is à dispositio du pa fu eu jus u à ai te a t. Le a a t e o ple e de l huile esse tielle de tiver, comptant plus de 200 constituants répertoriés, et les structures complexes des odorants identifiés constituent des défis synthétiques importants pour les chimistes. Les seuls odorants de type vétivers reportés ont été décourverts par sérendipité et les synthèses totales des dérivés zizaanes227 ou de la
khusimone228 ne sont pas envisageables industriellement en raison de leur complexité et de leur coût.
V. 3. b. Relations structure-odeur
Des études de corrélation structure-a ti it pou l odeu t pi ue ti e ont été réalisées en se basant sur les quelques odorants connus en comparaison avec la khusimone (Figure 44). Une règle vétiver a alors été établie pour la corrélation structure-odeur : 203 « un odorant vétiver doit posséder 13 à 16
ato es de a o es et po te u g oupe e t th le ou th l e e positio α de la fo tio carbonyle (ou une groupe accepteur de liaison H), qui est à 5,0 ± 0,5 Å d u a o e uate ai e, l e o e e t st i ue de elui-ci pouvant être remplacé par un cycle plus grand » (Figure 43).
Figure 43. Règle structure-odeur pour le vétiver
Récemment, il a été montré que ce sont deux zizaenones qui sont les principales contributrices à la ote de ti e da s l esse e.229 La khusimone, facilement obtenue par hémi-synthèse,230 possède
aussi la note typique du caractère vétiver. Des oies d a s effi a es au zizae o es e so t pas
227 H.-J. Liu, W. H. Chan, Can. J. Chem. 1982, 60, 1081-1091.
228 K. Sakurai, T. Kitahara, K. Mori, Tetrahedron 1988, 44, 6581-6588.
229 E. Belhassen, N. Baldovini, H. Brevard, U. J. Meierhenrich, J.-J. Filippi, Chem. Biodiversity 2014, 11, 1821-1842. 230 E. Belhassen, N. Baldovini, J. J. Filippi, H. Brevard, WO2015/001225, 2015.
V. 3. c. Etude de puissance
Pour mesurer de faço p ise la puissa e et do l i t t des ol ules t t a li ues 146 et 156, une étude de puissance relative avec la khusimone a été réalisée. Pour cela, un mélange équimassique des trois composés a été préparé et évalué par deux panélistes (Figure 45).
Figure 45. Analyse olfactive du mélange du tétracycle 146, de la lactone 156 et de la khusimone comme référence vétiver. Une solution D0, avec une concentration de 5 mg.mL-1 pour chaque composé, a été diluée
successive e t pa deu jus u à la di i e dilutio , les ha tillo s o t t a al s s e GC-O (Tableau 13). Une coche verte ✓ correspond à une odeur détectée, la croix rouge ×sig ifie ue ie a t senti. Les t ois ol ules so t ie d te t es jus u à la si i e dilutio , puis le o pos t tracyclique 146 est plus se ti à la septi e dilutio . La la to e 156 a t d te t e jus u à la huitième dilution par un panéliste alors que la khusimone est encore perçue après une dilution de plus (dilution D9). A
la dixième dilution, aucun des composés a t se ti.
Tableau 13. Etude de puissance relative en GC-O par dilution successive.
Panéliste 1 Panéliste 2
Dilution 146 khusimone 156 146 khusimone 156
D0 ✓ ✓ ✓ ✓ ✓ ✓ D1 ✓ ✓ ✓ ✓ ✓ ✓ D2 ✓ ✓ ✓ ✓ ✓ ✓ D3 ✓ ✓ ✓ ✓ ✓ ✓ D4 ✓ ✓ ✓ ✓ ✓ ✓ D5 ✓ ✓ ✓ ✓ ✓ ✓ D6 ✓ ✓ ✓ ✓ ✓ ✓ D7 × ✓ ✓ × ✓ ✓ D8 × ✓ ✓ × ✓ × D9 × ✓ × × ✓ × D10 × × × × × ×
Cette étude met en avant la grande puissance olfactive de la khusimone, connue pour être détectable à des seuils très bas. 231 Il est intéressant de noter que la puissance de la lactone 156 est proche de
celle de la khusimone, à une dilution près, soit deux fois moins puissante en approche. Il aurait été intéressant de mesurer les seuils de perception pour être vraiment précis. Le composé tétracyclique 146 est un peu moins puissant que la khusimone et la lactone.
V. 3. d. Evaluation par GC-MS-O sur phase stationnaire chirale
Le composé 146 et la lactone 156 sont tous les deux issus du campholénal R (re 92:8). Bien que les composés dérivés du campholénal S (re : 74 :26) aient aussi été analysés par GC-O avec des résultats qualitatifs similaires mais une intensité très faible, il est intéressant de vérifier quel énantiomère est vraiment espo sa le de l odeu . E effet, la st o hi ie des ol ules est i po ta te et peut être discriminée pa le goût ou l odo at, a e la possi ilit de propriétés organoleptiques différentes entre deux énantiomères.232
Afin de mener à bien cette étude, une chromatographie en phase gazeuse couplée à un spectromètre de masse et à un olfactomètre a été utilisée avec une phase stationnaire chirale adaptée pour séparer chaque énantiomère. Le couplage à un spectromètre de masse permet de valider que les composés séparés sont bien énantiomères, ils possèderont un spectre de masse identique. Une fois les paramètres optimaux déterminés (colonne chirale, injection, température, gradient), il faut prendre en compte la différence de richesse énantiomérique pour la préparation des échantillons pour pouvoir o pa e l i pa t olfa tif de ha ue a tio e à la e o e t atio . Pou e fai e, u mélange racémique a été préparé à partir des produits de double cyclisation 146 et 149 et des lactones 156 et 158, dont les ratios énantiomériques ont été mesurés précédemment.
L ha tillo , o te a t aussi u e ua tit ui olai e de khusi o e o e f e e olfactive, a été analysé par deux panélistes (Figure 46). Dans les conditions analytiques utilisées (5 mg.mL-1,
injection 1 µL), les composés 149 et 158 dérivés du (S)-campholénal se sont avérés inodores alors que les dérivés 146 et 156 issus du (R)-campholénal sont bien les énantiomères responsables de l odeu vétiver. Il est intéressant de appele ue seul l a tio e R du campholénal possède une odeur (Chapitre 4, page 135).
Figure 46. Chromatogramme de la séparation chirale du mélange racémique avec de la khusimone.
Les molécules tétracycliques 146 et 156, présentant la note boisée puissante de vétiver, ont été préparées en plus grande quantité pour pouvoir être évaluées par un panel de parfumeurs.
V. 3. e. Evaluation olfactive sur mouillette
En solution à 10 % en masse dans le DPG, la molécule tétracyclique 146 présente, en notes de tête, un a a t e ois a o pag d u aspe t a ph et d u e fa ette f uit e l g e e t assis a e u e nuance de type buchu.233 En note de fond, le caractère boisé est bien marqué par un aspect vétiver,
cédré et iso E Super® avec une légère tonalité camphrée.
Concernant la lactone 156, obtenue sous la fo e d u solide istalli , u p o l e de solu ilit da s le DPG est appa u. D aut es solutio s, à % e asse, o t t p pa es e utilisa t l tha ol ou le istate d isop op le comme solvants. Malgré de bonnes solubilités obtenues moyennant un léger chauffage, la molécule 156 s est l e étonnamment faible en puissance avec, cependant, le caractère boisé sec typique du vétiver. Ce résultat mitigé met en avant la différence de perception olfactive entre la GC-O, qui utilise un gaz vecteur à plus de 200 °C, et l aluatio su ouillette ui est opérée à température ambiante. Pour exprimer toute sa puissance et son odeur, la lactone 156,
233 E. LUM, Manufacturing chemist and aerosol news 1947, 18, 393.
Le buchu ou bucco (Agathosma betulina) est une plante aromatique cultivée pour ses feuilles do t l huile essentielle possède une odeur fruitée tropicale caractéristique.
semble a oi esoi d t e hauff e. U a a ge e t the i ue pou ait t e supposé, mais aucune t a e de d g adatio a t o se e ua d l ha tillo a t a al s par GC-MS. La polarité relativement élevée de la lactone 156 ne permet peut-être pas un équilibre favorable vers la phase vapeur quand elle est évaluée en statique sur mouillette. La molécule peut alors rester sur la cellulose ou dans le solvant.
VI. Conclusion et perspectives
Les molécules cycliques et polycycliques sont essentielles en parfumerie pour amener des notes a i es au o positio s. Les o pos s atu els et s th ti ues s appa e ta t au te p oides, et plus particulièrement les éthers polycycliques, possèdent souvent des structures o ple es. L a s à ces structures et la découverte de nouveaux odorants restent difficiles pour le chimiste qui doit trouver des oies d a s si ples, effi a es et sus epti les d être industrialisables tout en respectant des contraintes législatives, économiques et environnementales.
Les composés cycliques obtenus par catalyse au Bi(OTf)3 développés aux Chapitres 2, 3 et 4, à partir de
produits de départ fa iles d a s, o t t p pa s effi a e e t à l helle du g a e. Les ol ules bicycliques et tricycliques avec un motif éther spirocyclique ont été évaluées pour leurs propriétés organoleptiques. U e aluatio p li i ai e d u d i oxaspirocyclique tétrahydropyranique, a présenté des notes végétales intéressantes pour une application dans le domaine des arômes. Cela présage des études olfactives intéressantes pour les homologues tétrahydrofuraniques avec des post- fonctionnalisations judicieuses à effectuer (Figure 47).
A tit e d e e ple, les i satu atio s pou aie t t e duites ou po d es pou e e au d i s saturés correspondants. Une cyclopropanation des doubles liaisons mènerait à des dérivés polycycliques complexes. De plus, la fonction hydroxyle offre de nombreuses possibilités de
odifi atio st u tu ale telle ue des a tio s d th ifi atio , d est ifi atio , d o datio , et . Les nouveaux composés polycycliques, issus de la double cyclisation, possèdent des notes aromatiques de moyenne et haute intensité. Quelques molécules présentent des notes boisées intéressantes, en particulier pour les composés 2-oxanorbornanes possédant un groupement gem-diméthyle additionnel. Les structures 7-oxanorbornanes possèdent des tonalités plus vertes avec une fragrance originale pour le dérivé tétrahydropyranique.
A pa ti des d i s de l ald h de a phol i ue, les ol ules t t a li ues o ple es p pa es se sont avérées très intéressantes d u poi t de ue o ga olepti ue. Bien que seulement six molécules aient présenté u e odeu , deu d entre-elles se sont révélées très intenses avec un caractère vétiver typique. Peu d ui ale ts s th ti ues sont connus à ce jour et les seuls composés décrits ont, eux aussi, été découverts par sérendipité (Figure 48). Ce résultat, permet de compléter les possibilités d a de à des dérivés boisés à partir du campholénal avec le
a a t e ti e ui ie t s ajoute au odo a ts d s ou santalés habituellement obtenus. En plus de pouvoir être p pa s à pa ti d u e ati e p e i e dispo i le, es composés complexes spirocycliques sont accessibles en seulement deux ou trois étapes de synthèse avec une étape clé de double cyclisation.
La synthèse d thers polycycliques par cycloisomérisations catalysée par des acides de Lewis a été le fil conducteur de ce travail de thèse afi d a de à des ou elles st u tu es pou d éventuelles applications dans le domaine des arômes et parfums.
L utilisation en catalyse électrophile des superacides de Lewis dans des réactions de cyclisation, et plus particulièrement de cycloisomérisation, est un outil très efficace pour le développement de nouvelles voies de synthèse économiques en atomes et pour accéder rapidement à une forte complexité moléculaire. Le triflate de is uth III s est a t e u e elle t atal seu répondant à certains critères de chimie verte pour l a ti atio de di e ses fo tio s hi i ues lo s des réactions de cyclisation, impliquant souvent des processus domino (Figure 49).234
Ainsi, le Bi(OTf)3 utilisée en faible quantité (0,1 - 1 mol%) s est a t e le eilleu atal seu pou
accéder à des structures cyclopenténiques fonctionnalisées via l a ti atio p f e tielle de la fonction the d ol de substrats alléniques. Dans ce cas, la fonction allène joue le rôle de nucléophile dans la cyclisation intramoléculaire. La fo tio the d ol, connue pour être réactive en conditions acides, a été peu utilisée dans des réactions de cycloisomérisation. Ainsi, une nouvelle méthodologie de synthèse basée sur la loiso isatio d the s d ol all i ues a été développée en partant de plusieurs dérivés acycliques et cycliques. Ces derniers ont permis d a de à des ol ules fonctionnalisées plus complexes possédant un éther spirocyclique.235
Da s l opti ue d tudie le a is e de la a tio e tentant de piéger un intermédiaire réactionnel suite à l a ti atio pa le atal seu , une chimiodivergence a été mise en avant. En effet, en présence d u o ple e d o I , la fo tio all e est a ti e p f e tielle e t et l i te diai e sulta t de l atta ue u l ophile de l the d ol peut t e pi g pa u u l ophile (Figure 50). A e l th l e glycol, de nouveaux produits cyclopenténiques, possédant une fonction aldéhyde masquée, ont été obtenus. Les résultats préliminaires obtenus laissent entrevoir le champ d appli atio possi le ui se a prochainement développé. Le transfert de chiralité sera particulièrement intéressant à étudier.
234 P. Ondet, E. Duñach, G. Lemière, Eur. J. Org. Chem. 2016, Microreview Accepted. 235 P. Ondet, A. Joffrin, I. Diaf, G. Lemière, E. Duñach, Org. Lett. 2015, 17, 1002-1005.
Figure 50. C lisatio s hi ios le ti es d’ the s d’ ol all i ues atal s es pa des a ides de Le is.
Afin de ti e p ofit de l a ti atio des the s d ol pa le t iflate de is uth III , u autre type de substrat trifonctionnel possédant une oléfine et un groupement hydroxyle a été étudié. De manière intéressante, une cyclisation tandem intramoléculaire a été observée et développée pour la formation d the s pol li ues e a t à la ation concertée de deux nouvelles liaisons, C–C et C–O. Des structures complexes ont été obtenues à partir de produits de départ facilement accessibles. La méthode a été étendue à des dérivés dihydrofuraniques et dihydropyraniques possédant une double liaison terminale, ce qui a mené à des squelettes 2-oxanorbornanes ou 7-oxanorbornanes (Figure 51).236
Figure 51. Cyclisation tandem catalysée par Bi(OTf)3 pour la synthèse de diéthers polycycliques.
Lorsque la fonction alcool est protégée, la si ple o o lisatio s a e plus o plexe à mettre en œu e. De e, des limitations de la méthode ont été mises en évidence où la cyclisation de substrats avec un alcool secondaire favorise la fo atio d u di e ou la d g adatio . Ces sultats o o o e t l h poth se d u a is e o e t ui a pu t e proposé par la suite grâce à des études mécanistiques.
En modifiant les paramètres réactionnels à partir d u su st at a e u gem-diméthyle, une nouvelle st u tu e o espo da t à u e dou le lisatio i pli ua t u t a sfe t d h d u e a t isol e. De nombreux essais ont été menés pour optimiser les conditions de la réaction afin de pouvoir développer la formation de dérivés acétals tricycliques atal s e pa le t iflate d haf iu IV (Figure 52).
Figure 52. Polycyclisation impliquant un t a sfe t d’h d u e atal s e pa Hf OTf4.
La lisatio de su st ats a o ati ues a pe is de alide le t a sfe t d h d u e suite à la fo atio de nouveaux composés de type oxabicyclo[3.3.1]nonane via une cyclisation tandem différente, impliquant une addition de Friedel-Crafts. Le développement de cette réactivité, notamment le t a sfe t d h d u e, e p se e d a ides de Lewis reste à être exploré pour accéder directement à des structures acétals polycycliques complexes.
La double cyclisation de dérivés du campholénal a été développée pour la formation de structures tétracycliques avec la création simultanée de trois nouveaux centres stéréogènes (Figure 53). Bien que les al ools se o dai es aie t pas pe is d o te i des sultats satisfaisa ts lo s du d eloppe e t de la dou le lisatio , les su st ats plus o ple es d i s de l ald h de a phol i ue R et S ont mené à la formation de cétones tricycliques et de bis-éthers tétracycliques à partir de diastéréoisomères différents.
Figure 53. Synthèse énantiospécifique de dérivés du campholénal.
Ces structures saturées ont pu être post-fonctionnalisées via différentes transformations chimiques pour obtenir de nouvelles molécules odorantes d i t t.
Les molécules polycycliques sont très présentes dans le monde des fragrances, notamment les éthers polycycliques. Les éthers bi-, tri- et tétracycliques, possédant un éther spirocyclique, obtenus lors de cette thèse ont présenté des notes olfactives variées allant de caractères verts et aromatiques à des notes boisées (Figure 54).237
Figure 54. Synthèse de nouveaux odorants catalysée par Bi(OTf)3.
Enfin, les composés de cyclisation tandem et la lactone correspondante dérivés du campholénal R ont donné lieu à deux nouveaux odorants remarquables. Les évaluations olfactives par GC-O en phase chirale et par un panel de parfumeurs ai si u u e tude de puissa e elati e o t pe is d app ie l i te sit et le a a t e ti e de es o pos s.
La cycloisomérisation de substrats polyfonctionnels pe et d a de apide e t à la fo atio de polycycles présentant un intérêt dans le domaine des arômes et parfums. Ces stratégies catalytiques, économiques en énergie et en atomes et utilisant de faibles pourcentages de catalyseur, présentent un axe de développement à exploiter pour répondre aux besoins grandissants de l industrie.