2.1.1 Marqueur empirique, marqueur mod´elis´e
Dans le cadre des donn´ees de PSA, il est relativement facile de calculer de fa¸con empirique le nadir, la date du nadir et la v´elocit´e. Le nadir est la plus basse valeur de PSA atteinte et la v´elocit´e est la pente des PSA apr`es le nadir. C’est d’ailleurs de cette fa¸con que le nadir est calcul´e habituellement. N´eanmoins, les taux de PSA ne sont pas mesur´es tous les jours, alors que leurs variations sont tr`es rapides durant les premi`eres semaines suivant le traitement UFHI (figure 1.2). Il faut donc distinguer le nadir th´eorique, qui serait la plus basse valeur de PSA r´eellement atteinte si des mesures ´etaient effectu´ees par exemple toutes les heures et s’il n’y avait pas d’erreur de mesure, et le nadir mesurable ou nadir clinique, qui est la plus basse valeur de PSA effectivement mesur´ee. Par exemple, le cas d’un patient dont la vraie valeur de nadir est
2.1. Estimation des marqueurs 21 de 0,1 ng/mL est consid´er´e. La derni`ere mesure de PSA avant ce nadir est de 0,5 ng/mL, car la d´ecroissance des PSA n’est pas termin´ee `a cette date et la mesure suivante est de 0,3 ng/mL, la r´e-augmentation des PSA ayant d´ej`a commenc´e ; pour ce patient, le nadir th´eorique est donc de 0,1 ng/mL et le nadir mesurable de 0,3 ng/mL. La fr´equence des mesures a, par cons´equent, un impact sur le nadir mesurable.
Les erreurs de mesures et la variabilit´e biologique naturelle des PSA peuvent ´egalement entraˆıner des variations importantes entre le nadir th´eorique et le nadir mesurable. Le patient peut, au moment o`u il est cens´e atteindre son nadir, subir une infection, ou pr´esenter une inflammation, entraˆınant une remont´ee temporaire des PSA. Cette augmentation n’est pas en lien avec la persistance de cancer et le nadir ainsi mesur´e est plus ´elev´e que celui que le patient aurait atteint s’il n’avait pas eu d’infection. Le nadir th´eorique sera consid´er´e par la suite comme la plus basse valeur de PSA qu’aurait pu atteindre un patient, en l’absence d’erreur de mesure et de ph´enom`enes autres que la persistance de cancer.
La date du nadir mesur´e est ´egalement li´ee `a la fr´equence des mesures et aux erreurs de mesure. De mˆeme, la v´elocit´e d´epend fortement des erreurs de mesure ou de ph´enom`enes intercurrents autres, tels une r´e-augmentation des PSA. Une valeur anormalement ´elev´ee peut beaucoup influencer la pente estim´ee apr`es le nadir. L’importance de l’´ecart entre les valeurs mesur´ees et les valeurs th´eoriques sera quantifi´ee dans le cadre des donn´ees de PSA.
Dans une premi`ere phase d’´etude o`u l’objectif est de comparer plusieurs marqueurs issus d’un biomarqueur dynamique, il est important d’utiliser des valeurs de marqueurs qui soient ind´ependantes de la fr´equence des mesures et des erreurs de mesure, ou de ph´enom`enes qui ne d´ependent pas du processus ´etudi´e, ici la persistance du cancer. En effet les conclusions quant au choix du marqueur risquent de d´ependre de ces ph´enom`enes intercurrents et ne pas refl´eter uniquement la capacit´e des marqueurs `a discriminer les patients. Ainsi, le choix du marqueur doit reposer sur les valeurs th´eoriques des marqueurs par patient.
Une m´ethode pour s’affranchir, en partie, du probl`eme de la fr´equence des mesures consiste `a mod´eliser l’´evolution du biomarqueur dynamique – on parlera par la suite du profil d’´evolution du biomarqueur – puis `a calculer les valeurs de marqueurs `a partir des valeurs mod´elis´ees du biomarqueur. Il sera montr´e, dans le cadre des donn´ees de PSA, que les marqueurs mod´elis´es sont moins biais´es que les marqueurs mesur´es. De plus, en utilisant des m´ethodes de mod´elisation robuste, il est possible de limiter l’impact des valeurs aberrantes dues `a des ph´enom`enes inter-currents, tels une infection temporaire.
2.1. Estimation des marqueurs 22 Cette m´ethode de mod´elisation est utile uniquement durant la phase d’´evaluation et de choix du marqueur, ainsi que pour l’estimation de la valeur limite du marqueur retenu pour d´eclencher une action. Dans la pratique courante, les marqueurs sont calcul´es directement `a partir des valeurs de biomarqueurs mesur´es, et surtout, les cliniciens ne disposent pas de tout le suivi du patient pour prendre une d´ecision. Ainsi, il est important de comparer les performances diagnostiques obtenues `a partir des valeurs de marqueurs mod´elis´ees `a celles obtenues avec les valeurs mesur´ees de marqueur, afin de s’assurer que les m´ethodes d´evelopp´ees conduisent `a des r´esultats acceptable si elles sont utilis´ees en pratique courante, avec les valeurs mesur´ees de marqueurs.
2.1.2 Mod´elisation des profils de biomarqueur
2.1.2.1 Choix du mod`ele
La mod´elisation des profils de biomarqueur n´ecessite dans un premier temps le choix d’un mod`ele adapt´e. Dans le cadre de mesures r´ep´et´ees au cours du temps, le mod`ele correspond `a un mod`ele dit longitudinal. Le choix de la forme du mod`ele pour d´ecrire un type de profil fait appel `a la fois `a des arguments provenant de la connaissance biologique du ph´enom`ene et `a des arguments empiriques d’ad´equation entre le mod`ele et les donn´ees.
La qualit´e des estimations de valeurs de marqueurs d´epend en grande partie de l’ad´equation entre le mod`ele et les donn´ees. Ainsi, il faut ˆetre vigilant `a ne pas choisir un mod`ele imposant des hypoth`eses trop contraignantes. Par exemple, l’´ecart entre la valeur observ´ee et la valeur mod´elis´ee est souvent suppos´e suivre une distribution normale, ce qui est rarement le cas dans la r´ealit´e, particuli`erement pour les donn´ees de PSA, en raison des augmentations de PSA tem-poraires inexpliqu´ees. Les mesures associ´ees `a des augmentations brusques de PSA, non li´ees `a la persistance de cellules canc´ereuses, seront par la suite appel´ees des valeurs aberrantes. Il a ´et´e montr´e que pour les mod`eles non-lin´eaires – les biomarqueurs dynamiques ayant souvent une ´evolution non-lin´eaire avec le temps – l’inf´erence sur des param`etres bas´ee sur une loi nor-male pour d´ecrire les ´ecarts entre l’observ´e et le pr´edit est vuln´erable `a la pr´esence de valeurs aberrantes (Lange et al., 1989 ; Pinheiro et al., 2001). Une m´ethode est d´ecrite dans le chapitre quatre pour tenir compte de ces valeurs aberrantes dans l’estimation des param`etres du mod`ele.
2.1. Estimation des marqueurs 23 2.1.2.2 Mod`ele `a effets mixtes
Une fois le mod`ele choisi, il faut ajuster celui-ci sur l’ensemble des patients. Une premi`ere solution consiste `a ajuster le mod`ele s´epar´ement pour chacun d’eux. Ceci n´ecessite entre autres de disposer de suffisamment de mesures par patient pour que l’estimation des param`etres soit possible et que l’ajustement fourni soit correct. Une autre solution, particuli`erement utile lorsque certains patients ont peu de mesures, consiste `a utiliser un mod`ele `a effets mixtes (Laird et Ware, 1982).
Supposons que l’on dispose de n patients, yij correspondant `a la ji`eme mesure des mi mesures de biomarqueur du patient i, mesure effectu´ee au temps tij. L’esp´erance de la valeur de PSA pour une date de mesure et un patient donn´e est suppos´ee ˆetre donn´ee par une fonction ψ, caract´erisant le profil d’´evolution du biomarqueur et faisant intervenir les dates des mesures et des covariables. Parmi les param`etres du mod`ele, certains peuvent avoir un effet identique quel que soit le patient ; pour d’autres, il peut exister des variations des valeurs d’effet entre les patients. Par exemple, un param`etre d´ecrivant la vitesse de r´e-augmentation des PSA apr`es le nadir varie d’un patient `a l’autre autour d’une moyenne, chaque patient ayant sa propre vitesse de r´e-augmentation. Le mod`ele `a effets mixtes fait donc intervenir plusieurs types de param`etres : les param`etres `a effet fixe dont l’effet ne varie pas d’un patient `a l’autre, not´es α, et les param`etres `a effet al´eatoire, not´es bi, donc l’effet varie d’un patient `a l’autre, d’o`u la mention de l’indice i. Ainsi, pour un patient i, le vecteur des mesures yi peut ˆetre d´ecrit par la relation suivante :
yi= ψ(Xi, α, Zi, bi) + εi
Xi correspond aux covariables associ´ees aux param`etres `a effet fixe, Zi `a celles associ´ees aux param`etres `a effet al´eatoire et εi correspond au vecteur des r´esidus (´ecart entre l’observ´e et le pr´edit). La variabilit´e des effets al´eatoires d’un patient `a l’autre est caract´eris´ee par une loi ; dans la plupart des cas, les effets al´eatoires sont suppos´es suivre une loi normale multivari´ee sur l’ensemble des patients :
bi,→ N (0, Σ)
o`u Σ est une matrice de variance covariance. Lorsque la moyenne d’un effet al´eatoire sur l’en-semble des patients est non nulle, alors cet effet moyen est introduit dans les param`etres `a effet fixe. Les effets al´eatoires sont suppos´es ˆetre ind´ependants des r´esidus.
2.2. Comparaison de marqueurs 24