Estimation du seuil optimal pour un marqueur dynamique

La distribution a posteriori du seuil optimal est obtenue alors qu’aucune distribution a priori n’a été fixée pour ce dernier. En réalité, une fois le ratio bénéfice net sur coût net et la prévalence fixés, le seuil optimal est entièrement déterminé par la donnée de la sensibilité et de la spécificité du marqueur ; or la sensibilité est directement obtenue à partir des paramètres de distribution du marqueur chez les malades ; de même, la spécificité est obtenue à partir des paramètres de distribution chez les non malades. Ici, les seules variables aléatoires sont donc les paramètres de distribution du marqueur dans les deux groupes. L’information a priori utilisée pour caractériser la distribution de ces variables se transmet par des liens logiques au seuil optimal. La distribution a priori du seuil est donc fixée par l’information a priori attribuée aux paramètres de distribution du marqueur.

Cette méthode de détermination du seuil optimal et de son intervalle de crédibilité est très simple à utiliser une fois que des valeurs ont été échantillonnées dans la distribution a posteriori des paramètres de distribution du marqueur. Les seules contraintes sont donc de savoir échantillonner dans la distribution a posteriori de ces paramètres, ainsi que de connaˆıtre la distribution du marqueur dans les deux groupes. La méthode proposée sera appelée par la suite méthode Bayésienne d’estimation du seuil et de son intervalle de confiance ; celle qui repose sur la maximisation de la moyenne des fonctions d’utilité sera appelée méthode de Wang et Geisser (WG). La figure 5.4 représente schématiquement la différence entre ces deux méthodes :

– l’une calcule les fonctions d’utilité, en détermine la moyenne, puis estime la valeur qui maximise cette fonction moyenne (méthode de Wang et Geisser) ;

– l’autre calcule les fonctions d’utilité, détermine les valeurs de seuil optimal pour chacune d’entre elles, puis retient la moyenne – ou le mode ou encore la médiane – des seuils obtenus (méthode Bayésienne d’estimation du seuil).

5.3 Estimation du seuil optimal pour un marqueur dynamique

5.3.1 M´ethode et application aux donn´ees de PSA

Dans le cas d’un marqueur dynamique, les valeurs mesurées y ne correspondent pas direc-tement au marqueur. Ces valeurs de marqueur, par exemple le nadir de PSA, sont échantillonnées dans la distribution a posteriori du nadir de chaque patient d’après les valeurs de PSA. A chaque itération de la chaˆıne MCMC, les valeurs de nadir de PSA échantillonnées chez les malades sui-vaient une loi log normale de paramètre θ_1i = {µ1i, σ²_1i}, ainsi que chez les non malades, de

P (˜y1> c|θ1i) + P (˜y0≤ c|θ0i)R

θ11, θ01 θ12, θ02 θ13, θ03 c^! Fonction d’utilité par itération Seuil optimal par itération Distribution a posteriori du seuil optimal Paramètres de distribution du marqueur par itération

Paramètres de distribution du marqueur par itération Moyenne des fonctions d’utilité sur l’ensemble des itérations Estimation ponctuelle du seuil optimal c! c^!₁_−α/2 c^!_α/2 Estimation ponctuelle du seuil optimal Intervalle de crédibilité du seuil optimal Méthode Bayésienne d’estimation du seuil Méthode de Wang et Geisser

Figure 5.4 – Comparaison de la méthode Bayésienne d’estimation du seuil et de la méthode de Wang et Geisser.

param`etre cette fois θ_0i = {µ0i, σ_0i²}. En utilisant des a priori non informatifs pour ces pa-ram`etres (P (µj, σ2

j) = 1/σ2

j, j = 0, 1), une valeur de chaque paramètre a été échantillonnée à chaque itération dans la distribution a posteriori ; celle-ci est donnée pour une itération i par :

1/σ2 ji|nadirji ,→ ^χ 2 n_j−1 Pnj k=1

ln(nadirjik) − ln(nadirji)²

µ_ji|nadirji ,→ Nln(nadirji), σ2 ji/n_j avec ln(nadirji) = Pnj

k=1ln(nadirjik). nadirji correspond aux nj valeurs de nadirs du groupe j échantillonnées à l’itération i de la chaˆıne MCMC. La sensibilité et la spécificité du nadir de PSA ont ainsi pu être calculées, permettant à chaque itération la construction de la fonction d’utilité et la détermination du seuil optimal de l’itération en question. Les 3000 valeurs de seuils échantillonnées constituaient la distribution a posteriori du seuil optimal du logarithme du nadir de PSA.

Pour le groupe des malades, pour des valeurs de logarithme de nadir supérieures à 1, l’ajustement entre une loi log normale et les valeurs de nadir échantillonnées était moins adéquat. En réalité, l’intersection entre les courbes de densité de probabilité chez les non malades et les

5.3. Estimation du seuil optimal pour un marqueur dynamique 115

malades avait lieu en dessous de 1 sur l’échelle du logarithme du nadir. Ainsi, il fallait accorder beaucoup d’importance à la modélisation correcte de la distribution des valeurs de nadirs en dessous de 1 chez les malades, la zone au dessus étant moins importante. L’adéquation entre la distribution des logarithmes de nadirs chez les malades à chaque itération et une loi normale a donc été testée à partir d’un test d’adéquation partielle, pour des valeurs inférieures à 1. Hand (1997) recommande d’ailleurs d’accorder beaucoup d’importance à la modélisation des distributions dans les zones où elles se recoupent dans les deux groupes, car ce sont dans ces régions que les problèmes se posent.

La méthode présentée ci-dessus tient compte, dans l’estimation des seuils, de l’incertitude quant à l’estimation des valeurs de nadirs de PSA, puisque ces valeurs sont échantillonnées dans leur distribution a posteriori d’après les mesures de PSA. Ainsi, l’estimation ponctuelle et l’intervalle de crédibilité du seuil optimal tiennent compte du fait que les marqueurs ne sont pas mesurés, mais estimés avec une certaine précision. Ceci n’aurait pas été directement possible avec les méthodes d’estimation de seuil existant actuellement.

5.3.2 Un mod`ele, deux param´etrisations

Le modèle utilisé pour construire les profils de PSA des patients (équation 4.7) est pa-ramétré en termes de valeurs d’effets aléatoires {r1, r₂, r₃, r₄}, en utilisant des distributions souples pour les effets aléatoires r1 et r4; ce modèle est appelé par la suite modèle 1. Il est représenté de manière simplifiée sur la figure 5.5. Pour ne pas alourdir la figure, la variance des résidus est représentée comme étant constante, même si ce n’est pas le cas pour le vrai modèle implémenté. C’est à partir des estimations de {r1, r₂, r₃, r₄} par patient que le nadir a été ensuite calculé.

En réalité, étant donné que l’analyse a porté principalement sur le nadir de PSA, il aurait été utile de construire un modèle faisant intervenir directement dans ses paramètres le nadir des patients, en utilisant des distributions souples pour le nadir et les autres paramètres (figure 5.6). Ce modèle est appelé par la suite modèle 2. C’est un modèle purement conceptuel, car il n’est pas possible d’obtenir un modèle équivalent au modèle 1, en termes de courbes prédites, en introduisant le nadir comme un des paramètres. Des distributions souples étant utilisées dans les deux modèles pour décrire les distributions des paramètres sur l’ensemble des patients, les distributions a posteriori des nadirs calculés à partir des paramètres {r1, r2, r3, r4} du modèle 1

5.3. Estimation du seuil optimal pour un marqueur dynamique 116 y_ij r_1i r_2i r_3i r_4i ¾² Gr₁ Gr₂ Gr₃ Gr₄ i = 1,...,n j = 1,...,m_i nadir_i

Figure 5.5 – Représentation schématique du modèle 1 (G : distributions de paramètres sur l’ensemble des patients).

ou directement échantillonnés pour le modèle 2 devraient être similaires. Ainsi, par la suite, les modèles 1 et 2 sont considérés comme équivalents d’un point de vue conceptuel.

L’estimation du seuil optimal nécessite de pouvoir échantillonner dans la distribution a posteriori des paramètres de distribution du nadir dans les deux groupes. Ainsi, il serait utile d’échantillonner les valeurs de nadir dans deux distributions selon le statut des patients et donc d’introduire ce statut ainsi que des paramètres de distribution du marqueur pour les deux groupes (µ0, σ₀² et µ1, σ₁²). Ceci correspond au modèle 3 (figure 5.7). Encore une fois, d’un point de vue technique, ce modèle n’est pas constructible, il n’est donc considéré que d’un point de vue conceptuel. Ce dernier modèle permettrait d’obtenir directement des échantillons de valeurs issues de la distribution a posteriori des paramètres de distribution du marqueur dans les deux groupes et non de les recalculer après coup comme avec le modèle 1. Si la paramétrisation du modèle 2 (et donc du modèle 1) est suffisamment souple au niveau de la distribution du nadir, alors la distribution ainsi obtenue doit reconstituer la distribution des nadirs du modèle 3, constituée d’un mélange de deux distributions selon le statut des patients (M), et ceci, bien que le statut des patients n’ait pas été introduit dans le modèle 2. Ainsi, dans la chaˆıne MCMC, l’échantillonnage des valeurs de nadir par patient selon G_nadir et les données de PSA (modèle 2), ou selon le statut des patients, µ1, µ0, σ1, σ0 et les données de PSA (modèle 3) doit être

Dans le document Méthodologie de l’utilisation des biomarqueurs quantitatifs longitudinaux pour l’aide à la décision en médecine. Application aux PSA dans le cancer de la prostate (Page 131-135)