La cohorte de patients du service d’urologie et de chirurgie de la trans-

trans-plantation de l’Hˆopital Edouard Herriot

Les ´equipes de l’INSERM et du service d’urologie et de chirurgie de la transplantation de l’Hˆopital Edouard Herriot `a Lyon ont effectu´e de nombreuses recherches pour la mise au point du traitement UFHI pour le cancer de la prostate. Depuis, le service d’urologie dispose d’une des plus grandes cohortes de patients trait´es par UFHI. C’est au sein de cette cohorte que l’´etude sur les crit`eres permettant de d´eterminer la persistance du cancer de la prostate apr`es le traitement a ´et´e men´ee, en retenant les patients trait´es depuis janvier 2000 et en arrˆetant le suivi `a janvier 2008. Cette ´etude avait pour but d’estimer et de comparer les performances diagnostiques de diff´erents crit`eres issus des mesures longitudinales de PSA, puis d’estimer le seuil optimal du meilleur crit`ere.

1.2.4.1 Suivi des patients

Apr`es le traitement UFHI, tous les patients ont ´et´e suivis avec des dosages de PSA dans le sang, en moyenne toutes les trois semaines durant les quatre premiers mois, puis tous les mois jusqu’au huiti`eme et ensuite tous les quatre mois. Les concentrations de PSA sont exprim´ees en ng/mL. La plupart des patients ont eu une biopsie sextante de contrˆole entre le troisi`eme et le sixi`eme mois et ´eventuellement des biopsies suppl´ementaires selon la pratique courante des cliniciens du service d’urologie. Les biopsies ont ´et´e r´ealis´ees `a chaque fois par l’un des quatre radiologistes exp´eriment´es, selon une proc´edure standardis´ee d´efinie au sein de l’unit´e ; les radiologistes ne disposaient pas de l’information concernant les mesures de PSA au moment de l’interpr´etation des r´esultats des biopsies.

1.2.4.2 S´election des patients

L’´etude a ´et´e restreinte aux patients r´epondant `a quatre crit`eres :

– le traitement UFHI ´etait le premier traitement effectu´e pour le cancer de la prostate, excluant ainsi les patients ayant d´ej`a eu un traitement UFHI, une radioth´erapie, une cryoth´erapie, ou une chirurgie de la prostate (pour ces patients, le traitement UFHI correspond `a un traitement de sauvetage) ;

1.2. Les PSA et le cancer de la prostate 14 – aucune hormonoth´erapie n’avait ´et´e administr´ee avant le traitement UFHI ;

– la dur´ee de suivi du patient ´etait au minimum de 90 jours ;

– le patient avait eu une indication de biopsie apr`es 90 jours de suivi, selon la pratique courante des cliniciens du service d’urologie.

L’´evaluation des performances diagnostiques de crit`eres issus des mesures longitudinales de PSA pour d´etecter la persistance locale de cellules canc´ereuses apr`es le traitement UFHI n´ecessitait un examen ind´ependant des PSA, permettant d’attester de mani`ere certaine de la pr´esence ou de l’absence de cellules canc´ereuses. L’examen le plus couramment utilis´e est la r´ealisation d’une biopsie sextante de la prostate, une biopsie positive ´etant forc´ement synonyme de la persistance de cellules canc´ereuses, `a l’exception des biopsies effectu´ees durant les trois premiers mois. En effet, ces derni`eres peuvent d´etecter des cellules canc´ereuses d´etruites par le traitement ultrasons, mais pas encore ´elimin´ees par l’organisme. Dans le cas de la radioth´erapie, il est conseill´e de ne pas interpr´eter les r´esultats de biopsie avant douze `a dix-huit mois (Crook et al., 1995) ; pour le traitement UFHI, l’´elimination des cellules canc´ereuses est plus rapide, et les biopsies sont couramment jug´ees interpr´etables d`es trois mois (Rouvi`ere et al., 2010). Ainsi, les r´esultats des biopsies effectu´ees durant les 90 premiers jours n’ont pas ´et´e pris en compte dans l’analyse. Si pour les premiers patients de la cohorte, une biopsie ´etait r´ealis´ee syst´ematiquement entre trois et six mois, cette pratique a ´evolu´e au cours du temps, les biopsies n’´etant par la suite d´eclench´ees qu’en cas de suspicion d’´echec de traitement. Ces suspicions d’´echec ´etaient en partie fond´ees, pour certains patients, sur l’´evolution des valeurs de PSA. Ainsi, un certain nombre de patients ont ´et´e retir´es de l’analyse car ils ne disposaient pas de biopsie apr`es trois mois de suivi.

Le fait de ne pas disposer de biopsie au del`a de trois mois de suivi est en faveur de l’absence de cellules canc´ereuses r´esiduelles. Mais un patient peut avoir une biopsie positive alors que ses valeurs de PSA sont stables et peu ´elev´ees. Ainsi, les patients n’ayant pas eu de biopsie au del`a de trois mois de suivi ne pouvaient pas ˆetre consid´er´es de mani`ere certaine comme des patients non en ´echec de traitement ; les inclure comme des “ non malades ” dans l’analyse aurait pu entraˆıner une sous estimation de la sp´ecificit´e des crit`eres diagnostiques issus des PSA. Ainsi, au risque de fournir des estimations biais´ees de performances de crit`eres a ´et´e pr´ef´er´e celui de limiter la port´ee des r´esultats de l’´etude uniquement aux patients pour lesquels une indication de biopsie apr`es 90 jours serait effectu´ee d’apr`es la pratique des cliniciens du service d’urologie de l’hˆopital Edouard Herriot entre 2000 et 2008. Cette population correspond `a une population plus `a risque de persistance de cellules canc´ereuses.

1.2. Les PSA et le cancer de la prostate 15

Six patients ont ´et´e supprim´es de l’analyse car le protocole de traitement UFHI ne corres-pondait pas au protocole de traitement standard d´efini au sein de l’unit´e.

Pour des raisons calculatoires, les patients ne disposant pas d’au moins cinq mesures de PSA et d’une mesure de PSA apr`es 90 jours de suivi ont ´et´e retir´es de l’analyse.

La fr´equence des mesures de PSA d´epend en partie de l’´evolution de ces mesures, une valeur anormalement ´elev´ee lors d’un examen entraˆınant en r`egle g´en´erale un nouvel examen plus rapproch´e. Ainsi, les patients n’ayant pas eu plus de quatre mesures de PSA au cours de leur suivi ´etaient vraisemblablement des patients moins `a risque d’ˆetre en ´echec de traitement.

Les patients avec persistance de cancer apr`es le traitement – les malades – ont ´et´e d´efinis comme ´etant les patients ayant eu au moins une biopsie positive, les patients restants ayant ´et´e consid´er´es comme les non malades. Le fait que toutes les biopsies soient n´egatives ne certifie pas l’absence de cellules canc´ereuses, mais le r´esultat des biopsies ´etait l’unique source d’infor-mation disponible pour d´efinir le statut des patients. Ainsi, l’´etude de la capacit´e des PSA `a d´etecter la persistance du cancer de la prostate a ´et´e remplac´ee par l’´etude de la capacit´e des PSA `a discriminer les patients ayant au moins une biopsie positive de ceux n’en ayant pas, la combinaison des biopsies ´etant une mesure imparfaite du vrai statut latent du patient. L’´etude et l’ensemble des r´esultats ont ´et´e restreints aux patients pour lesquels les cliniciens ont une suspicion de persistance locale de cellules canc´ereuses apr`es trois mois de suivi.

La population ´etudi´ee a ainsi ´et´e r´eduite `a 289 patients, dont 139 n’ont eu aucune biopsie positive (les non malades) et 150 au moins une biopsie positive (les malades). La figure 1.1 repr´esente le processus de s´election des patients de l’´etude.

1.2.4.3 Description de la cohorte

Les caract´eristiques des patients de l’´etude au moment du traitement UFHI sont d´ecrites dans le tableau 1.1. Parmi ces patients, 7 ont ´et´e perdus de vue et 15 sont d´ec´ed´es. Les patients ont eu, en moyenne, 8,2 mesures de PSA, les quartiles des nombres de mesures ´etant de 6, 7 et 9. 69,5 % des patients n’ont eu qu’une biopsie (202 patients), 26 % deux biopsies (74 patients), 4 % trois biopsies (12 patients) et 0,5 % quatre biopsies (1 patient). La plupart des cancers ´etaient peu ou moyennement aggresifs, les stades cliniques ´etant majoritairement T1 et T2 et les score de Gleason inf´erieurs ou ´egal `a 7 pour la plupart des patients. Le temps de suivi moyen, en nombre de jours ´ecoul´e depuis le traitement UFHI, ´etait de 876 jours (´ecart type de 730 jours) ; les quartiles de ce temps de suivi ´etaient de 263, 622 et 1321 jours. La moyenne des dates de

1.2. Les PSA et le cancer de la prostate 16 UFHI : premier traitement ; indication de biopsie après 90 jours ; n = 490 hors protocole n = 6

moins de 5 mesures de PSA ; pas de PSA après 90 jours ;

n = 196

critères diagnostiques calculés à partir des profils longitudinaux de PSA

n = 289

combinaison des résultats des biopsies réalisées après 90 jours

n = 289

une biopsie positive

n = 150 ^{pas de biopsie positive}n = 139

1.2. Les PSA et le cancer de la prostate 17

Caract´eristique

Age moyen (m´edian) au traitement 69,7 ± 5,6 (71) ann´ees

Taux moyen (m´edian) de PSA pr´e-traitement 8,25 ± 6,91 (7,15) ng/mL Stade clinique du cancer

T1 156 patients (54 %)

T2 124 patients (43 %)

T3 9 patients (3 %)

Score de Gleason du cancer

non d´efini 5 patients (2 %)

≤ 6 164 patients (57 %)

= 7 95 patients (33 %)

≥ 8 25 patients (8 %)

Volume prostatique moyen (m´edian) 27,73 ± 13,62 (27) mL

± : ´ecart type

Tableau 1.1 – Caract´eristiques des patients de l’´etude.

biopsie postive ´etait de 504,9 jours (´ecart type de 492,8 jours) ; les quartiles de ces dates ´etaient de 151, 269 et 753 jours.