2. HYPOTHÈSE ET OBJECTIFS DE RECHERCHE
2.1. EXPOSITION À L’ACIDE VALPROIQUE : UN MODÈLE RECONNU POUR L’ÉTUDE DES
2.2.6. Effets neurocomportementaux de l’exposition pré ou néonatale aux phtalates et PBDEs dans les
de rats.
Puisque le modèle de rat est le modèle de référence dans l’étude des TSA et en toxicologie, et que les comportements entre les souris et les rats peuvent être différents, nous présenterons ici, uniquement les données obtenues dans des modèles de rat.
Les effets neurocomportementaux de l’exposition pré- et néo-natale aux perturbateurs endocriniens d’intérêt ont été répertoriés dans 11 publications, 6 concernant les PBDES, et 5 concernant les phtalates. L’ensemble des résultats sont récapitulés dans l’annexe 2.
2.2.6.1. Exposition pré- ou néo-natale aux BDE-47 et BDE-99 Trois études ont étudié les effets neurocomportementaux suite à l’exposition de la mixture commerciale DE-71 composé principalement de penta-BDE, dont font partie les BDE-47 et -99. L’exposition périnatale (depuis le début de la gestation jusqu’au sevrage) à des doses élevées (de 0.3 à 30 mg/kg) n’a pas provoqué de retard développemental (Bowers et al., 2015; Dufault, Poles, & Driscoll, 2005; Kodavanti et al., 2010). Une augmentation du temps d’immobilité a été remarqué pour des ratons âgés de 16 jours ayant eu une très forte dose d’exposition (30 mg/kg) (Bowers et al., 2015), sinon de l’adolescence à l’âge adulte, pour toutes les doses testées, aucune différence sur l’activité motrice n’a été remarquée (Dufault et al., 2005; Kodavanti et al., 2010). Une plus grande amplitude de sursaut des
rats à l’âge juvénile et adulte ayant été exposé périnatalement à la plus forte dose de DE-71 (30 mg/kg) a été caractérisé dans le test PPI, sans avoir d’impact sur la capacité d’intégration sensorimotrice (Bowers et al., 2015). Une augmentation du temps d’apprentissage des rats adolescents exposés uniquement via lactation à dose élevée de DE- 71 (30 mg/kg) a été observée dans un test de conditionnement par récompense (Dufault et al., 2005). Finalement aucun effet d’anxiété à l’adolescence ou d’apprentissage à l’âge adulte n’a été relevé (Bowers et al., 2015).
Deux études se concentrent sur les effets neurocomportementaux du BDE-99 seul. Une exposition unique tôt dans la gestation (G6) à de faibles doses de BDE-99 (0.06 ou 0.3 mg/kg) a provoqué une augmentation de l’activité motrice dans le test de champs ouvert à l’adolescence, et n’a pas eu d’effet sur l’évaluation du comportement reproducteur à l’âge adulte (Kuriyama, Talsness, Grote, & Chahoud, 2005). Une exposition à de plus forte doses (1 et 2 mg/kg) tout au long de la gestation jusqu’au sevrage a provoqué une augmentation de l’activité motrice juvénile dans un test en champs ouvert, sans effet sur la coordination motrice évaluée par le test de Rotarod, ainsi que des déficits d’apprentissage caractérisé dans le test de la piscine de Morris (Blanco et al., 2013).
Une seule étude s’est intéressée aux effets neurocomportementaux du BDE-47 seul chez le rat (Suvorov et al., 2009), alors qu’il s’agit du congénère d’ignifuges polybromés le plus largement retrouvé dans la population, notamment chez les femmes enceintes et les enfants. Il s’agit d’exposition à très faible doses (0.002 à 0.2 mg/kg) à partir de la fin de la gestation (G15) jusqu’au sevrage. Aucun effet développemental n’a été remarqué dans cette étude mais une augmentation de l’activité motrice dans un test en champs ouvert a été caractérisée à l’âge juvénile. Il est très intéressant de noter que cette augmentation de l’activité motrice est particulièrement importante pour la plus faible dose d’exposition, qui est la plus faible dose d’exposition répertoriée (0.002 mg/kg). Les auteurs de cette étude ont d’ailleurs montré que les deux plus faibles doses d’exposition utilisées reflétaient une exposition similaire à l’exposition humaine en retrouvant chez les rats étudié des taux de BDE-47 dans le sang et dans les graisses similaires à ceux retrouvés dans les études populationnelles (Suvorov et al., 2009).
2.2.6.2. Exposition pré- ou néo-natale aux phtalates (DEHP, DBP, DiNP)
Deux études se sont intéressées aux effets neurocomportementaux du DBP via une exposition à de très fortes doses (45 à 1 200 mg/kg) pendant toute la gestation et jusqu’au sevrage. La dose hautement toxique de 1 200 mg/kg a provoqué des difficultés de reproduction chez les femelles et deux portées ont été perdues avant et après la naissance, et les ratons survivant avaient un poids plus faible tout au long de l’expérience (Y. Li, Zhuang, Li, & Shi, 2009). Paradoxalement, cette très forte dose a provoqué une amélioration des performances des ratons juvéniles dans le test de la piscine de Morris, alors qu’à des doses moins importantes, il a été observé des déficits de mémoire (45 et 130 mg/kg) (Y. Li et al., 2009) et des déficits d’apprentissage associés à une moins bonne orientation spatiale (500 mg/kg) (X.-J. Li, Jiang, Chen, Chen, & Li, 2013). L’acquisition de reflexes moteurs néonataux tels que les réflexes de retournement ou de géotaxie négative n’ont pas été perturbés par l’exposition au DBP quelle que soit la dose utilisée (Y. Li et al., 2009).
Deux études se sont intéressées aux effets neurocomportementaux du DEHP via une exposition exclusivement postnatale jusqu’au sevrage à des doses relativement faibles (10 et 30 mg/kg) (Carbone et al., 2013; D.-C. Wang, Chen, Lin, Jhong, & Chen, 2014). Une diminution du poids des ratons avec l’exposition à la dose la plus faible a été caractérisée (D.-C. Wang et al., 2014) mais aucune autre donnée développementale n’est disponible. Dans les deux études une augmentation de l’anxiété a été visible dans le test de la croix surélevée (Carbone et al., 2013; D.-C. Wang et al., 2014). Aucun effet sur l’activité motrice juvénile dans le test de champs ouvert (D.-C. Wang et al., 2014) ni sur les comportements d’exploration dans le labyrinthe à 8 bras à l’âge adulte n’a été observé (Carbone et al., 2013). Finalement une seule étude s’est intéressée aux effets neurocomportementaux d’une exposition à fortes doses (300 à 900 mg/kg) périnatale (première semaine de gestation jusqu’à quelques jours avant le sevrage) du DiNP, le remplaçant du DEHP aujourd’hui bannis de nombreux produits. Aucun effet sur l’activité motrice à l’adolescence ou à l’âge adulte n’a été observé, mais une augmentation des performances des femelles à l’âge adulte dans la piscine de Morris a été caractérisée (Boberg et al., 2011).