Effets des rayonnements sur les autres molécules

cibles

II.3.1. Les protéines

Quatre vingt dix pour cent des lésions produites par les rayonnements ionisants sont dues à l’attaque des radicaux oxygénés issus de la radiolyse de l’eau. Même si l’ADN représente la principale cible de ces radicaux, il ne faut pas négliger leurs effets sur les protéines constitutives de la cellule. Ces derniers entraînent essentiellement des réactions d’oxydation des protéines.

Les protéines les plus sensibles aux attaques radicalaires sont surtout celles qui comportent un groupement thiol (SH). C'est le cas de nombreuses enzymes cellulaires et protéines de transport qui vont ainsi être oxydées les rendant inactives.

Par exemple, les résidus cystéines des protéines sont très sensibles à l’oxydation et lorsque deux résidus cystéines sont proches, ces derniers forment par oxydation des ponts disulfures aboutissant à l’inactivation de la ou des protéines porteuses de ces résidus. Ces ponts peuvent être réduits par des enzymes présentes dans la cellule.

D’autres lésions irréversibles conduisent à la formation d'un intermédiaire radicalaire. Les protéines peuvent alors soit subir des réticulations par formation notamment de ponts bi- tyrosine détectables par leurs fluorescences, soit subir des coupures en cas d'agression forte, soit des modifications de certains acides aminés en cas d'agressions modérées. Les protéines modifiées par oxydation deviennent beaucoup plus sensibles à l'action des protéases. Les protéines oxydées deviennent aussi très hydrophobes et vont pouvoir former des amas dans et autour des cellules.

En résumé, l’attaque oxydante des radicaux sur les protéines se traduit essentiellement par une modification de la structure secondaire et tertiaire de ces dernières (dénaturation, fragmentation, formation d’agrégats). Dans tous les cas les protéines ne sont plus fonctionnelles et peuvent s’agréger sans être détruites par le protéasome.

II.3.2. Les lipides

Les lipides et principalement leurs acides gras polyinsaturés sont la cible privilégiée de l’attaque par le radical hydroxyle capable d’arracher un proton sur les carbones situés entre deux doubles liaisons, pour former un radical diène conjugué, oxydé en radical peroxyle. Cette réaction appelée péroxydation lipidique forme une réaction en chaîne car le radical peroxyle se transforme en peroxyde au contact d’un autre acide gras qui conduit ainsi à un nouveau radical diène. Les hydroperoxydes peuvent être réduits et neutralisés par la glutathion peroxydase ou continuer à s’oxyder et à se fragmenter en acides aldéhydiques et en alcanes. Le radical peroxyle peut lui même libérer différents aldéhydes toxiques dont le malondialdéhyde ou l’hydroxynonénal.

II.3.3. Effets cellulaires des rayonnements ionisants

Parmi les lésions élémentaires produites par une irradiation au niveau de la cellule on distingue trois types de lésions :

- les lésions létales, qui touchent les fonctions vitales de la cellule et sont irréparables

- les lésions sublétales, qui ne sont pas individuellement létales, et sont donc réparables ; leur accumulation peut tout de même conduire à la mort cellulaire - les lésions potentiellement létales si la division cellulaire intervient avant leur

réparation mais qui peuvent aussi être réparées si les conditions et l’environnement cellulaire post-irradiation le permettent.

II.3.4. La mort cellulaire

En radiobiologie, le terme de mort cellulaire ne concerne que les cellules qui ont perdu leur capacité à se diviser quasi-indéfiniment c’est-à-dire celles pour lesquelles la descendance n’existe plus. En effet, pour des doses d’irradiations faibles, certaines cellules vont encore être capables de synthétiser des protéines ou de l’ADN mais elles auront perdu leur capacité de prolifération. Au contraire, pour des doses d’irradiations élevées, de quelques centaines de grays, nous observons l’arrêt de toutes fonctions cellulaire et la cytolyse : il s’agit alors d’une mort immédiate par opposition à la mort différée causée par des doses d’irradiation plus faibles.

La notion de mort différée ne s’applique pas aux cellules différenciées qui ne se divisent plus dans les conditions normales telles que la plupart des cellules musculaires ou les cellules sécrétrices. Ces dernières sont très résistantes aux rayonnements.

II.3.5. Facteurs influençant l’effet biologique des radiations

ionisantes

II.3.5.1. La radiosensibilité

La radiosensibilité est le degré de sensibilité aux radiations ionisantes d’une population cellulaire normale ou tumorale. Elle varie d’un type cellulaire à l’autre et en fonction de la phase du cycle cellulaire dans laquelle se trouve la cellule au moment de l’irradiation.

En 1906, Bergonié et Tribondeau ont montré que la radiosensibilité d’une cellule varie proportionnellement à sa capacité de division et de façon inversement proportionnelle à son degré de différenciation.

On distingue classiquement deux types de cellules :

- les cellules à faible capacité de restauration radiosensibles (par exemple les cellules souches pluripotentes de la moelle hématopoïétique ou les cellules souches de la lignée germinales).

- les cellules à forte capacité de réparation, radiorésistantes.

Les différences de radiosensibilité peuvent être appréciées en comparant les courbes de survie obtenues avec le même rayonnement. Les courbes de survie des cellules cancéreuses ne présentent pas de différence systématique par rapport à celles des cellules normales.

La radiosensibilité des cellules dépend certes de la nature même des cellules mais aussi de la phase du cycle cellulaire au cours de laquelle est réalisée l’irradiation. En effet, il a été montré sur des cultures cellulaires Hela synchrones une plus grande radiosensibilité des cellules en phase M et G2 alors qu’en phase S, les cellules sont plus radiorésistantes. Ce phénomène est observé pour d’autres types cellulaires avec quelques légères variations. Dans tous les cas, il existe une variabilité de la radiosensibilité au cours du cycle cellulaire.

II.3.5.2. Effet oxygène

En l’absence de dioxygène les cellules sont moins sensibles aux radiations ; la dose nécessaire pour tuer une cellule en hypoxie est 2,5 à 3 fois plus importante que celle nécessaire pour détruire la même cellule oxygénée. Ainsi si une cellule tumorale est hypoxique, donc peu sensible aux radiations, la dose nécessaire à sa stérilisation sera plus élevée que si cette cellule tumorale était oxygénée. C’est pourquoi les tumeurs sont réoxygénées pour les rendre plus radiosensibles dans certains protocoles de radiothérapie.

II.3.5.3. Le temps

Le taux de survie cellulaire dépend de la distribution de la dose dans le temps en raison de la réparation partielle des lésions qui peut survenir. Cette distribution de la dose comprend l’étalement, le fractionnement et la dose totale. En effet, les premières études de la réponse cellulaire in vitro à une irradiation fractionnée ont été menées par Elkind et Sutton en 1959 [21]. Elles ont révélé qu’une irradiation en deux fractions séparées par un intervalle de temps induit un taux de létalité inférieur à celui obtenu avec une irradiation à la même dose totale délivrée en une seule fois. La dose totale nécessaire pour provoquer un taux de mortalité donné est donc plus élevée quand l’irradiation est réalisée en deux fractions qu’en une seule fois.

En cas d’irradiation continue, le taux de survie varie en fonction du débit de la dose. Dans la plupart des lignées cellulaires, pour les hauts débits la radiosensibilité est constante et indépendant du débit. Par contre pour les faibles débits, les cellules deviennent plus radiosensibles.

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