VIII. TRAITEMENT
4. LES MEDICAMENTS ANTITUBERCULEUX
4.2.1.2. Données cliniques
Indications
Il fait partie de tous les schémas thérapeutiques antituberculeux actuellement recommandés par l‟OMS.
L‟isoniazide est parfois utilisé seul pour éviter :
- La transmission aux contacts proches à haut risque ;
- La progression de l‟infection vers le complexe primaire chez le sujet récemment infecté et encore asymptomatique
- L‟aggravation de l‟infection chez les sujets immunodéficients. Administration et posologie
L‟isoniazide se prend généralement par voie orale mais on peut l‟administrer par voie intramusculaire aux malades dans un état critique.
Traitement (en association avec d’autres médicaments) Adultes et enfants : 5 mg/kg (4 à 6 mg/kg) sans dépasser 300 mg par jour 10 mg/kg 3 fois par semaine
15 mg/kg 2 fois par semaine Prophylaxie
Adultes : 300 mg/kg par jour pendant au moins 6 mois
Enfants : 5 mg/kg (maximum 300 mg) par jour pendant au moins 6 mois Contre-indications
• Hypersensibilité connue • Maladie hépatique évolutive
Précautions d’emploi
Il est utile de contrôler autant que possible les concentrations sériques des
transaminases hépatiques chez les sujets présentant une maladie chronique du foie. Ceux qui courent un risque de neuropathie périphérique dû à la malnutrition, à l‟alcoolisme ou au
diabète devraient recevoir en outre 10 mg de pyridoxine par jour. Lorsque le niveau général de santé dans la communauté est bas, l‟administration de pyridoxine pourrait être proposée systématiquement.
Etant donné que l‟isoniazide interagit avec les anticonvulsivants utilisés chez les épileptiques, il peut être nécessaire de réduire les doses de ces médicaments pendant un traitement à l‟isoniazide.
Grossesse
On adoptera, dans la mesure du possible, le schéma thérapeutique de 6 mois comportant l‟isoniazide, la rifampicine et le pyrazinamide.
Effets indésirables [122]
La fréquence globale des effets indésirables de l’isoniazide est estimée à environ 5 % des sujets traités [48]. Ils correspondent principalement à des atteintes du foie et du système nerveux.
- Effets indésirables hépatiques : L’atteinte hépatique induite par l’isoniazide est
généralement imprévisible et de type cytolytique [56;58]. Il s’agit le plus fréquemment d’une augmentation modérée des taux des transaminases sériques [58]. Elle s’observe chez 10 à 20 % des malades prenant de l’isoniazide seul. Cette fréquence est plus élevée en cas d’association à la rifampicine. Cependant, la fréquence de survenue d’une hépatite symptomatique est
nettement inférieure, elle varie de 0,5 à 2 % des malades sous isoniazide seul et de 2,5 à 6 % en cas d’association à la rifampicine [49].
L’hépatite de type mixte est beaucoup plus rare et survient généralement dans les trois premiers mois du traitement. Elle peut être associée à des signes d’hypersensibilité. L’atteinte hépatique secondaire à l’isoniazide est régressive à l’arrêt du traitement, l’évolution mortelle est exceptionnelle.
La prise d’alcool, l’âge avancé et le phénotype acétyleur lent constituent
les principaux facteurs favorisants de la toxicité hépatique induite par l’isoniazide [51,58]. - Effets indésirables neuropsychiatriques : L’isoniazide peut être responsable de
neuropathies périphériques dose dépendantes [49]. Il s’agit de l’effet indésirable neurologique le plus fréquent (2 % des patients) [48]. Cliniquement elles se manifestent par des paresthésies et un engourdissement des membres inférieurs. Ces manifestations seraient rattachées à un
déficit partiel en pyridoxine (vitamine B6). L’isoniazide réduit d’une part la sécrétion de la pyridoxine en se fixant sur l’enzyme clé de synthèse et favorise d’autre part l’excrétion urinaire du pyridoxal, précurseur de la pyridoxine [50]. Les neuropathies périphériques seraient plus fréquentes chez les acétyleurs lents, les sujets dénutris, diabétiques, infectés par le VIH, insuffisants rénaux et alcooliques ainsi que chez les femmes enceintes et allaitantes. La supplémentation par 10 à 40 mg/j de pyridoxine permet de prévenir ces neuropathies périphériques secondaires à l’isoniazide [52].
Bien que rarement, l’isoniazide pourrait être à l’origine de névrite optique rétrobulbaire [48]. Cet effet indésirable apparaît entre le 10e et le 40e jour de traitement et se manifeste par une symptomatologie assez stéréotypée débutant par des perturbations électrophysiologiques, une dyschromatopsie de l’axe rouge–vert, une atteinte du champ visuel (scotome central) puis une baisse de l’acuité visuelle suivie d’une décoloration papillaire susceptible d’évoluer plus ou moins rapidement vers l’atrophie optique. La névrite optique rétrobulbaire serait également en partie liée à un déficit en pyridoxine et surviendrait préférentiellement chez les acétyleurs lents. Des convulsions peuvent apparaître surtout chez les sujets épileptiques ou ayant des antécédents de traumatisme crânien. Leur traitement repose sur l’administration intraveineuse de 100 mg de vitamine B6 à côté d’un antiépileptique classique [51]. Il peut s’agir par ailleurs, de troubles psychiques à type d’excitation, d’insomnie voire une psychose réversible [53]. Le mécanisme physiopathologique de l’atteinte neuropsychique bien que mal élucidé, pourrait s’expliquer par l’analogie de structure chimique de l’isoniazide et celle de l’iproniazide qui est un puissant inhibiteur de la monoamine-oxydase [52]. Par cette voie, on peut assister à la survenue d’un syndrome sérotoninergique qui se traduit par divers symptômes comme l’état confusionnel ou l’état maniaque.
Les sujets à risque seraient les acétyleurs lents, les malnutris, les diabétiques, les insuffisants hépatocellulaires, les éthyliques, mais aussi ceux ayant des antécédents familiaux ou personnels de troubles neuropsychiques [54,55].
- Effets indésirables cutanés : L’isoniazide peut être à l’origine de lésions cutanées à type d’acné, de rash érythémateux et de réactions de photosensibilité [48,51]. Ces lésions surviennent dans moins de 2 % des patients sous isoniazide [59]. La pellagre a été rarement signalée avec l’isoniazide [51,55]. La symptomatologie comporte un érythème pigmenté de la peau photoexposée, une diarrhée et une dépression nerveuse. La pellagre est due à une
carence en vitamine PP induite par l’isoniazide et apparaît préférentiellement chez les sujets acétyleurs lents.
- Effets indésirables hématologiques : La découverte d’une leucopénie au décours d’un traitement antituberculeux n’est pas exceptionnelle [48;51]. En général cet effet
indésirable ne nécessite pas l’arrêt du traitement vu que souvent, le taux de leucocytes revient spontanément à la normale ou reste stable. L’interruption du traitement s’avère indispensable en cas de neutropénie sévère [60]. Cette neutropénie pourrait être réversible par un traitement symptomatique à base de Granulocytes Colony Stimulating Factor (GCSF) [54]. L’anémie hémolytique, observée en cas de déficit en G6PD, est exceptionnellement décrite avec l’isoniazide.
- Autres effets indésirables de l’isoniazide : L’isoniazide peut être à l’origine d’une fièvre isolée survenant les premières semaines du traitement [61]. Un syndrome
d’hypersensibilité ou « Drug Rash With Eosinophilia and Systemic Symptoms (DRESS) » a été décrit avec l’isoniazide [62,63]. Le tableau clinique comporte une éruption cutanée accompagnée d’une fièvre dans 87 % des cas, d’une cytolyse hépatique dans 51 % des cas, d’arthralgies et d’adénopathies périphériques dans 75 % des cas. Ces manifestations sont généralement accompagnées d’une hyperéosinophilie sanguine [61,63].
L’isoniazide peut être à l’origine d’un syndrome lupique [48,51]. Il a été montré que les anticorps antinucléaires sont souvent présents au cours du traitement par l’isoniazide (20 %), plus particulièrement chez la femme. Le lupus induit par l’isoniazide survient dans moins de 1 % des cas et est complètement régressif à l’arrêt du traitement [49].
Le syndrome épaule main (algoneurodystrophie) dû à l’isoniazide survient un à trois mois après le début du traitement [48,51]. Il peut être uni- ou bilatéral, guérit habituellement à l’arrêt du traitement et récidive à la reprise de ce dernier. L’isoniazide a été décrit comme étant responsable de pancréatite aiguë qui apparaît dans les premières semaines de traitement. Le mécanisme n’est pas encore clair (dose dépendant ou allergique). La constatation d’un tel effet indésirable nécessite l’arrêt définitif du médicament vu le risque potentiel de
récidive à la réadministration. [64]. La gynécomastie et le syndrome de Cushing ont été exceptionnellement décrits avec l’isoniazide [48].
Interactions médicamenteuses
L’isoniazide est un inhibiteur puissant des cytochromes P450. Il s’en suit une
diminution du catabolisme hépatique de médicaments éventuellement associés (antivitamine K, phénytoïne, carbamazépine, stavudine, kétoconazole) et se produit une élévation de leurs concentrations plasmatiques avec risque de toxicité. Si l’isoniazide ne modifie pas le
métabolisme de la rifampicine, celle-ci induit celui de l’isoniazide avec risque d’accumulation de métabolites hépatotoxiques expliquant la potentialisation de l’hépatotoxicité de l’isoniazide par la rifampicine [65].
Surdosage
En cas de surdosage, des nausées, des vomissements, des vertiges, des troubles de la vision et de l‟élocution surviennent dans un délai de 30 minutes à 3 heures après
l‟administration. L‟intoxication massive provoque une dépression respiratoire et un état de stupeur suivis d‟un coma. Des convulsions violentes et réfractaires à tout traitement peuvent survenir. Si le patient est vu dans les heures qui suivent l‟ingestion, il sera utile de le faire vomir, de pratiquer un lavage gastrique et d‟administrer du charbon activé, des
antiépileptiques et du bicarbonate de sodium IV. L‟hémodialyse pourra avoir un effet favorable par la suite. L‟administration de fortes doses de pyridoxine est nécessaire pour éviter des convulsions.
Conservation
Les comprimés doivent être conservés dans des récipients hermétiquement clos, à l‟abri de la lumière. De même, la solution injectable doit être conservée dans des ampoules à l‟abri de la lumière.
4.2.2 RIFAMPICINE
Groupe : antimycobactérien
Présentation : Gélules ou comprimés à 150 mg et 300 mg
4.2.2.1. Généralités
Il s‟agit d‟un dérivé semi-synthétique de la rifamycine, macrolide complexe qui inhibe la synthèse de l‟acide ribonucléique chez un grand nombre d‟agents pathogènes. Il a une action bactéricide et exerce un effet stérilisant important contre les bacilles tuberculeux, qu‟ils soient intracellulaires ou extracellulaires.
méningée, elle pénètre en quantité importante dans le liquide céphalo-rachidien. Une dose unique de 600 mg entraîne un pic de concentration sérique d‟environ 10 μg/ml au bout de 2 à 4 heures, l‟élimination se faisant ensuite avec une demi-vie de 2 à 3 heures. La rifampicine est en grande partie recyclée dans la circulation entéro-hépatique, et les métabolites formés par désacétylation au niveau du foie finissent par être excrétés dans les selles.
Comme la résistance se développe rapidement, il faut toujours administrer la rifampicine en association avec d‟autres antimycobactériens efficaces.
4.2.3. Données cliniques
Indications
La rifampicine fait partie de tous les schémas thérapeutiques antituberculeux de 6 et 8 mois actuellement recommandés par l‟OMS (voir le tableau 4.3).
Administration et posologie
La rifampicine doit être administrée de préférence au moins 30 minutes avant les repas car la nourriture en réduit l‟absorption. Il se pourrait cependant que ceci n‟ait pas d‟importance clinique et en outre, la nourriture peut réduire l‟intolérance aux médicaments. Adultes et enfants : 10 mg/kg (8 à 12 mg/kg) sans dépasser 600 mg par jour ou 2 ou 3 fois par semaine.
Contre-indications
• Hypersensibilité connue aux rifamycines; • Dysfonctionnement hépatique.
Précautions d’emploi
De graves réactions immunologiques entraînant une insuffisance rénale, une
hémolyse et une thrombopénie ont été signalées chez des sujets ayant repris de la rifampicine après un arrêt prolongé. Dans les cas rares où cette réaction se produit, il faut arrêter
immédiatement et définitivement ce médicament.
On surveillera attentivement la fonction hépatique chez les personnes âgées et chez les sujets présentant une dépendance alcoolique ou une maladie hépatique.
On avertira en outre les malades que la rifampicine peut donner une coloration rougeâtre aux urines, aux larmes, à la salive et aux expectorations, ainsi qu‟une teinte indélébile aux lentilles de contact.
Grossesse
On adoptera dans la mesure du possible le schéma thérapeutique de 6 mois comportant l‟isoniazide, la rifampicine et le pyrazinamide.
On administrera de la vitamine K au nouveau-né dès la naissance en raison du risque d‟hémorragie postnatale.
Effets indésirables [122]
Il s‟agit d‟un médicament généralement bien toléré. Les effets indésirables sont estimés à 4 à 5 % et sont de nature et de gravité extrêmement variables [51].
Schématiquement, on classe les réactions indésirables de la rifampicine en réactions d‟ordre toxique et réactions d‟ordre immunoallergique. Lorsque celles-ci surviennent au cours d‟un traitement quotidien, elles sont, le plus souvent, bénignes (élévation modérée des enzymes hépatiques, trouble gastro-intestinaux, éruptions cutanées bénignes). Les effets indésirables graves sont essentiellement observés au cours de traitements discontinus et se manifestent par une insuffisance rénale aiguë, une anémie hémolytique et un état de choc [48].
- Effets indésirables hépatiques : La rifampicine est susceptible d‟entraîner une cholestase
hépatique par compétition avec la bilirubine. Il peut s‟agir également d‟une augmentation modérée et précoce des transaminases [49,51,56,57].
- Effets indésirables gastro-intestinaux :La rifampicine est souvent responsable
de réactions d‟intolérance digestive : nausées, vomissements et douleurs abdominales sont particulièrement fréquents [49,51]. L‟intolérance digestive est exceptionnellement sévère. Dans ce cas, la prescription de la rifampicine au cours d‟un repas demeure une alternative possible. En cas d‟échec, il est justifié de recourir à la rifampicine par voie veineuse. Enfin, deux observations de colites l‟une pseudomembraneuse et l‟autre à éosinophiles secondaires à la rifampicine ont été décrites [66].
- Réactions immunoallergiques : Elles s‟observent, en général, lors de
l‟administration intermittente de la rifampicine [51]. Il peut s‟agir de réaction
d‟hypersensibilité immédiate (type I), de phénomène d‟Arthus (type II) ou de réaction à complexes immuns circulants (type III). Ces réactions peuvent être isolées ou intriquées [67]. Les principaux symptômes des réactions de type I sont la dyspnée, l‟hypotension, l‟urticaire,
un syndrome respiratoire allergique pouvant aller d‟une simple rhinite allergique à la dyspnée expiratoire paroxystique voire la pneumopathie [68].
Une atteinte hématologique a été décrite, elle est liée à la synthèse d‟anticorps antirifampicine (Ac anti-RIF) qui ont une affinité à certains déterminants antigéniques
présents à la surface des cellules sanguines (érythrocytes, leucocytes et plaquettes) notamment l‟antigène I (AgI) [67]. Le complexe AgI-Ac anti-RIF provoque une lyse cellulaire et serait donc responsable d‟une anémie hémolytique, d‟une leucopénie et d‟une thrombopénie [67]. Une insuffisance rénale aiguë a éténotée soit au cours d‟un traitement intermittent par la rifampicine ou lors de sa réintroduction [69,71]. Sa physiopathologie implique le
déterminant antigénique AgI présent sur les cellules tubulaires rénales et sont cibles des Ac anti-RIF [67]. La complexassion antigène–anticorps entraîne la lyse des cellules tubulaires responsable de la nécrose tubulaire aiguë [70]. L‟évolution de l‟insuffisance rénale aiguë induite par la rifampicine est très souvent favorable sans séquelles, spontanément ou après épuration extrarénale [67,70].
Des manifestations de réactions de type III ont été rapportées dans la littérature tels qu‟un syndrome pseudogrippal avec une fièvre, des arthralgies et des céphalées pouvant apparaître quelques heures après l‟administration de la rifampicine pour disparaître rapidement [67].
Il convient de noter que les réactions d‟hypersensibilité peuvent apparaître lors d‟un traitement continu par la rifampicine [108].
Interactions médicamenteuses
La rifampicine interagit potentiellement avec le système microsomial hépatique cytochrome P450 (CYP 450) et demeure un puissant inducteur du métabolisme de plusieurs médicaments. Cela entraîne un raccourcissement de leur demi-vie et donc une baisse de leur efficacité. Avec l’incidence élevée de la tuberculose chez les patients infectés par le virus VIH, l’association de la rifampicine aux antirétroviraux demeure inévitable et nécessite l’adoption de précautions particulières. Il a été démontré que la rifampicine provoque la réduction de la biodisponibilité de nombreux antiviraux, notamment certains inhibiteurs non nucléosidiques de la transcriptase inverse (névirapine) ainsi que certains inhibiteurs des protéases (ritonavir, saquinavir,…). À l’inverse ces derniers sont connus susceptibles d’inhiber ou induire le CYP450 et modifier ainsi la biodisponibilité de la rifampicine [73].
L’ajustement des posologies aussi bien de la rifampicine que de ces antirétroviraux après dosages plasmatiques est à adopter afin de garantir l’efficacité thérapeutique de tous ces médicaments. En revanche, les antiretroviraux inhibiteurs nucléosidiques de la transcriptase inverse (zidovudine, didanosine, zalcitabine, stavudine…) ne sont pas métabolisés par le CYP450 et n’interfèrent donc pas avec la rifampicine. Leur association à ce médicament n’est accompagnée d’un risque de leur inefficacité thérapeutique [74].
Par ailleurs, il a été prouvé que la coadministation de rifampicine et d’antifongiques azolés (situation potentielle quand il s’agit de traiter un patient infecté par le VIH ayant une tuberculose et une infection fongique concomitantes), est susceptible de réduire la
biodisponibilité de ces derniers conduisant à leur inefficacité [75].
Enfin, de par son pouvoir inducteur enzymatique, la rifampicine est également susceptible d’induire le métabolisme hépatique de certains autres médicaments et provoquer leur inefficacité tel est le cas des antivitamine K, inhibiteurs calciques, certains
immunosuppresseurs (ciclosporine, tacrolimus), sulfamides hypoglycémiants, corticoïdes, oestroprogestatifs, etc… [76].
Surdosage
Le lavage gastrique sera utile s‟il est pratiqué dans les heures qui suivent l‟ingestion. De très fortes doses peuvent avoir un effet dépresseur sur le système nerveux central.
Il n‟existe pas d‟antidote spécifique et l‟on se contente d‟un traitement de soutien. Conservation
On conservera les gélules et les comprimés dans des récipients hermétiques, à l‟abri de la lumière.
4.2.4. ISONIAZIDE/RIFAMPICINE
4.2.4.1. Généralités
On a mis au point des associations à dose fixe de rifampicine et d‟isoniazide pour faciliter l‟observance. Il est indispensable que la biodisponibilité de ces deux principes actifs soit bien démontrée.
4.2.4.2. Données cliniques
Indications
Utilisation quotidienne :
- Comprimés à 150 mg d‟isoniazide + 300 mg de rifampicine - Comprimés à 75 mg d‟isoniazide + 150 mg de rifampicine
- Comprimés ou granulés à usage pédiatrique :30 mg d‟isoniazide + 60 mg de rifampicine
Utilisation intermittente (3 fois par semaine) :
- Comprimés à 150 mg d‟isoniazide + 150 mg de rifampicine
- Comprimés ou granulés à usage pédiatrique : 60 mg d‟isoniazide + 60 mg de rifampicine.
4.2.5. PYRAZINAMIDE
Groupe : antimycobactérien Comprimés à 400 mg
4.2.5.1. Généralités
Il s‟agit d‟un analogue de synthèse du nicotinamide, faiblement bactéricide pour
M.tuberculosis mais possédant une activité stérilisante puissante, notamment dans le milieu
intracellulaire relativement acide des macrophages et dans les zones d‟inflammation aiguë. Il est très efficace au cours des 2 premiers mois de traitement, tant que persistent les réactions inflammatoires aiguës, et son utilisation a permis d‟abréger la durée du traitement et de
réduire le risque de rechute.
Facilement absorbé par la voie digestive, il diffuse rapidement dans tous les tissus et liquides organiques. Le pic de concentration plasmatique est atteint au bout de 2 heures et sa demi-vie plasmatique est d‟environ 10 heures. Le pyrazinamide est métabolisé principalement dans le foie et il est excrété en grande partie dans les urines.
4.2.5.2. Données cliniques
Indications
Il fait partie de tous les schémas chimiothérapeutiques antituberculeux de 6 et 8 mois actuellement recommandés par l‟OMS.
Posologie
Adultes et enfants (pendant les 2 ou 3 premiers mois) : - 25 mg/kg (20 à 30 mg/kg) par jour,
- 35 mg/kg (30 à 40 mg/kg) 3 fois par semaine, - 50 mg/kg (40 à 60 mg/kg) 2 fois par semaine. Contre-indications
• Hypersensibilité connue • Insuffisance hépatique grave.
Précautions d’emploi
Les diabétiques doivent faire l‟objet d‟une étroite surveillance, car la glycémie peut devenir labile. En cas de goutte, il y a un risque d‟exacerbation de cet état pathologique.
Grossesse
On adoptera dans la mesure du possible le traitement de 6 mois à base d‟isoniazide, de rifampicine et de pyrazinamide.
Effets indésirable [122]
Le pyrazinamide serait le plus fréquemment responsable d’effets indésirables parmi les médicaments de la chimiothérapie antituberculeuse [59]. Plusieurs organes sont
susceptibles de subir la toxicité du pyrazinamide. [124]
- Effets indésirables hépatiques : L’hépatite cytolytique est l’atteinte la plus
fréquente. Elle est imprévisible mais dose dépendante ce qui suggère son mécanisme plutôt toxique. Elle est très fréquente pour des posologies supérieures à 3 g/j, autrefois prescrites. Actuellement, la fréquence des atteintes hépatiques est nettement réduite avec des posologies de 20 à 30 mg /kg par jour [59]. Elle est estimée, pour une durée de traitement de deux mois, entre 0,5 et 10 % d’hépatites symptomatiques selon les études et les associations
médicamenteuses. Les hépatites secondaires au pyrazinamide sont, dans la grande majorité des cas, réversibles à l’arrêt du traitement [49]. Toutefois, elles peuvent être graves voire fulminantes. Récemment, plus de quatre cas d’hépatites mortels secondaires au pyrazinamide ont été rapportés dans la littérature lors de l’utilisation de l’association rifampicine–
pyrazinamide en traitement préventif de l’infection tuberculeuse latente [77]. Par ailleurs, il peut s’agir d’une simple élévation des taux sériques des transaminases pouvant être régressive même à la poursuite du traitement. Enfin, un cas d’hépatite granulomateuse suite à
- Effets indésirables cutanés : Il peut s’agir d’un rash maculopapuleux en général diffus, précoce (la première heure après l’administration) [49,59]. Ce rash est souvent
prurigineux et s’accompagne quelques fois de dyspnée, de douleurs abdominales suggérant un mécanisme anaphylactique ou anaphylactoïde. Les effets indésirables cutanés du
pyrazinamide peuvent être également à type d’érythème polymorphe, d’une réaction de phototoxicité, d’acné ou de pellagre. En général, l’atteinte cutanée régresse à l’arrêt du traitement [59].
- Effets indésirables articulaires : Des arthralgies sont observées chez 1 à 7 % des malades traités par le pyrazinamide [59]. Elles sont très probablement en rapport avec une hyperuricémie induite par le médicament [49,59]. En effet, l’acide pyrazinoïque, métabolite du pyrazinamide, entre en compétition avec l’acide urique au niveau de sa sécrétion tubulaire