La mutation ∆F508 est la plus fréquente. Elle est présente presque exclusivement au sein de la population blanche d'origine européenne et leurs descendants aux Etats-Unis d'Amérique et au Canada. De plus il existe un gradient Nord-Ouest / Sud-Est dans la distribution de cette mutation en Europe. La fréquence de cette mutation est de 70 % en France.
Seul un petit nombre de mutations dépasse le seuil de 1 % : G542X (3,4 %), G551D (2,4 %), W1282X (2,1 %), N1303K (1,8 %), R553X (1,3 %), 621 + 1G_T (1,3 %), 1717-1 G_A (1,1 %). Ces mutations peu fréquentes sont le reflet de l'origine ethnique des patients.
Exemples: La mutation G551D est présente dans 5 % de la population d'origine Celte (Irlande, Ecosse, Bretagne, Centre de l'Europe, Tchéquie, Slovaquie). La mutation G542X est relativement fréquente dans les pays du pourtour méditerranéen.
La mutation W1282X est présente dans 60 % de la population juive Ashkénases.
En France environ 90 % des mutations ont été identifiées contrairement en Espagne ou en Italie où 30 % des mutations ne sont pas identifiées.
c. La relation génotype-phénotype [34]:
1. Généralités sur les corrélations génotype-phénotype :
Une grande variabilité phénotypique est observée chez les patients CF et actuellement il est difficile d’établir une relation génotype-phénotype, exceptée pour la fonction pancréatique où la corrélation est plus claire . Les patients qui souffrent d’insuffisance pancréatique sont homozygotes ou hétérozygotes composites pour deux mutations sévères (classe I, classe II et classe III) tandis que les patients avec une suffisance pancréatique sont porteurs d’au moins une mutation modérée (classe IV). De plus, les mutations R117H, R334W et R347P sont souvent associées à des atteintes pancréatiques moins sévères .
L’explication de la variabilité des signes cliniques est encore compliquée par l’association chez certains patients de mutations supplémentaires au sein du gène CFTR. Ces associations de gènes peuvent aussi bien aggraver qu’améliorer la symptomatologie.
2. Gènes modificateurs :
La grande variabilité du profil clinique des patients atteints de mucoviscidose, suggère l’intervention de variants génétiques, situés soit dans le locus même de CFTR (facteurs dits hétéroalléliques), soit situés en dehors de ce locus: qui orientent vers la recherche des gènes dits modificateurs. Ces variants génétiques ou polymorphismes sont des variations individuelles dans la séquence d’un gène, non pathologiques en soit, mais pouvant moduler la gravité de la maladie .
Des recherches ont donc été menées pour mettre en évidence l’intervention de gènes modificateurs en dehors du locus du gène CFTR. En effet, il a été démontré sur un modèle murin de mucoviscidose qu’un gène situé sur le chromosome 7 de la souris, correspondant au chromosome 19 chez l’humain, était impliqué dans la sévérité digestive de la mucoviscidose. Plus tard, d’autres régions candidates ont été identifiées comme étant associées au degré d’atteinte respiratoire.
Le choix des gènes étudiés est guidé par leur rôle dans la physiopathologie de la maladie (approche gène- candidat).
2-1. Gènes liés à la défense antimicrobienne :
Le monoxyde d’azote est reconnu comme ayant des propriétés antimicrobiennes, ainsi sa production par l’organisme participe à la défense contre les infections à PA. La production de NO est liée à des enzymes NO-synthases, présentes dans les voies respiratoires. Les gènes des isoformes de l’enzyme NOS1 et NOS3 peuvent subir des mutations qui seront alors associées à une diminution du NO exhalé et à une augmentation de la colonisation par PA.
2.2. Gènes liés à la réponse immuno-inflammatoire :
La réponse immuno-inflammatoire étant en partie médiée par des cytokines, les gènes codant pour celles-ci font partie des gènes modificateurs candidats dans la mucoviscidose. On notera parmi ces gènes, ceux codant pour le TNF-α, le TGF-β, l’IL-10 et l’enzyme de conversion de l’angiotensine I.
Pour ce qui est du TNF-α, des études ont montré la présence de deux allèles différents ayant un impact sur la sévérité de l’atteinte respiratoire.
Pour le TGF-β, les porteurs de la mutation siégeant au niveau du codon 10 sont considérés comme «forts producteurs» et ont une dégradation plus rapide de leur fonction respiratoire.
Une mutation du gène de l’ACE augmente le taux de celle-ci. Des études ont démontré qu’une augmentation de l’ACE peut être associée à une dégradation plus rapide de la fonction respiratoire.
Certaines mutations du gène codant pour l’IL-10 semblent augmenter le risque de colonisation par Aspergillus fumigatus associée à des taux d’IL-10 sériques augmentés.
Enfin, les gènes codant pour le système HLA ont été étudiés au vu de la fréquence élevée de phénomènes allergiques chez les personnes atteintes de mucoviscidose. De ces
2.3. Gènes liés au système élastase-antiélastase :
Une enzyme impliquée dans l’inhibition des effets délétères de l’élastase des neutrophiles ainsi que dans l’élimination de germes tels que PA, l’ α-1-antitrypsine, a été étudiée chez des patients atteints de mucoviscidose. Ces études ont montré des taux élevés d’élastase chez certains de ces patients. Il a été mis en évidence une acquisition plus précoce de Pseudomonas aeruginosa mais, contre toute attente aucune association entre mutation du gène et sévérité de l’atteinte pulmonaire n’a été démontrée.
L’analyse des corrélations génotype-phénotype est donc compliquée: on peut avoir des expressions différentes de la maladie pour un même génotype. Chaque patient est un malade unique ; plusieurs causes génétiques peuvent donc être émises lorsqu’on se retrouve face à une personne atteinte de mucoviscidose, ce qui pose un problème majeur.
Le canal CFTR étant ubiquitaire, on peut donc facilement imaginer que de nombreux organes seront touchés. Cependant, la variabilité d’expression du canal au sein des différents organes ainsi que la diversité des mutations, donneront des signes cliniques hétérogènes.
Le CFTR est un régulateur du transport épithélial du sel et de l’eau :
Les premières notions indiquant que la mucoviscidose résulte d’une anomalie du transport des électrolytes provenaient d’observations indiquant que la sueur des sujets atteints contenait une concentration élevée de sodium et de chlorure [35,36]. Plusieurs études ont apporté des données supplémentaires démontrant une anomalie du transport ionique dans divers organes affectés, dont les bronches [37], les canaux pancréatiques [38], les canaux biliaires [39,40] et le côlon [41]. En conséquence, une réduction de la sécrétion liquidienne nette à travers l’épithélium atteint est un point commun qui aboutit à des obstructions canalaires (pancréas, voies biliaires, bronchioles, canaux déférents) et aux dysfonctions viscérales consécutives (insuffisance pancréatique exocrine, cirrhose, bronchectasies, infertilité masculine) [42] .