Distribution et rôle physiopathologique

Les MAOs sont des enzymes de la membrane mitochondriale externe exprimées de façon ubiquitaire chez les eucaryotes supérieurs. La localisation tissulaire des MAOs a essentiellement été étudiée au niveau du système nerveux central (SNC) à cause de leurs implications dans de nombreuses pathologies neurodégénératives (maladie de Parkinson, d’Alzheimer). Cependant, leur localisation au sein des neurones ne correspond pas forcément à celle de leur substrat naturel. En effet, la MAO-A est surtout retrouvée dans les neurones catécholaminergiques alors que la MAO-B se trouve dans les neurones sérotoninergiques et histaminergiques (Weyler et al. 1990).

L’expression des MAOs dans les tissus périphériques humains, de souris et de rat varie en fonction de l’âge (Saura et al. 1994; Saura et al. 1994), du ratio MAO-A vs MAO-B (Sivasubramaniam et al. 2003) et du tissu (Saura et al. 1992; Rodriguez et al. 2000; Rodriguez et al. 2000; Billett 2004). Le Tableau 7 résume l’expression des MAO-A et MAO-B dans différents tissus périphériques humains.

Bien que les MAOs soient exprimées dans le cerveau et dans les organes périphériques, la plupart des études concernant la fonction et l’implication de ces enzymes dans des processus pathologiques ont été réalisées au niveau du SNC.

Les monoamine oxydases

Tableau 7: Expression des MAO-A et MAO-B dans différents tissus périphériques humains.

VII.5.1. MAOs et système nerveux central

Dans le SNC, les MAOs participent à l’inactivation métabolique des monoamines (sérotonine, catécholamine) et à la détoxification de certains xénobiotiques comme le MPTP (1-méthyl-4-phényl-1,2,3,6-tétrahydropyridine). En effet, la MAO-B convertit le MPTP en MPP+ (N- méthyl -4-phénylpyridine), un puissant neurotoxique entraînant des symptômes cliniques chez l’homme et l’animal identiques à ceux observés dans la maladie de Parkinson (Trevor et al. 1987). Le L-déprényl (sélégline), un inhibiteur irréversible de la MAO-B bloque la dégradation de la MPTP. Hormis cet effet, le déprényl potentialise et prolonge l’efficacité de la L-DOPA administrée dans le traitement de la maladie de Parkinson. Des études ont montré que le déprényl ralentit la progression des symptômes quand il est administré dans la

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de l’inhibition de la MAO-B, en diminuant l'apoptose et en modifiant la synthèse des protéines facilitant l’excroissance neuronale (Tatton et al. 1996; Tatton et al. 1996).

Par ailleurs, les patients atteints de la maladie d’Alzheimer montrent une augmentation de l’activité MAO-B (Saura et al. 1994) ce qui suggère que l’augmentation de l’H2O2 produit par la dégradation des amines pourrait être un des facteurs impliqués dans cette maladie.

Des études comportementales réalisées sur des animaux invalidés pour la MAO-A ou la MAO-B ont permis de mieux comprendre l’importance de chaque isoforme au niveau du SNC. En effet, les souris MAO-A-/- présentent une augmentation de la sérotonine et de la noradrénaline centrales et présentent un caractère agressif (Cases et al. 1995). Les animaux MAO-B-/- ne sont pas agressifs malgré l’augmentation du PEA (Grimsby et al. 1997). Cependant, ils sont plus sensibles au stress et ont une moins bonne capacité d’habituation aux activités locomotrices (Lee et al. 2004). Chez l’homme, la diminution de la MAO-B plaquettaire entraîne une augmentation de l’agressivité (Garpenstrand et al. 2002). Un double knock-out par croisement des deux lignées n’est pas possible car les deux gènes sont très proches l’un de l’autre. Toutefois, ce double knock-out isolé par mutation spontanée présente le même type de comportement agressif que le knock-out MAO-A (Chen et al. 2004).

Des études ont montré que l’inhibition des MAOs augmente le taux de survie des rats soumis à une ischémie cérébrale (Damsma et al. 1990) et que les MAOs interviennent dans le développement et la maturation de certaines zones du cerveau (Nicotra et al. 2004).

VII.5.2. MAOs et organes périphériques

Au niveau périphérique, les MAOs sont exprimées dans différents tissus mais peu d’études ont évalué leur implication éventuelle dans les fonctions biologiques.

Les MAOs pancréatiques pourraient participer à la libération d’insuline par stimulation des récepteurs β 2-adrénergiques et modification de l’état redox des îlots pancréatiques par libération d’H2O2 (Panagiotidis et al. 1993).

Au niveau hépatique et intestinal, les MAOs participent à la détoxification des amines biogènes (la tyramine) et du MPTP (O'Carroll et al. 1983; Benedetti 2001).

Le tissu adipeux blanc et brun de rat, et les adipocytes humains expriment la MAO-A (Pizzinat et al. 1999), susceptible de générer du H2O2 lors du métabolisme de la tyramine (Raimondi et al. 2000). Il semble que le transport de glucose (Marti et al. 1998) et la production d’AMPc (Raimondi et al. 2000) par les adipocytes est amino-oxydase dépendant.

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La lipolyse est également régulée négativement par les MAOs (Visentin et al. 2003). Enfin, le cœur est un organe exprimant fortement la MAO-A (Sawyer et al. 2002).

VII.5.3. MAOs rénales

Le rein contient une des plus fortes activités MAOs de l’organisme (Fernandes et al. 1990; Fernandes et al. 1992; Saura et al. 1992; Pizzinat et al. 1998). Bien qu’elles soient présentes dans les terminaisons nerveuses rénales, les MAOs sont en majorité extraneuronales. Les deux formes de MAOs ont été identifiées dans différentes espèces (rat, souris, lapin et homme) dans le cortex et la médulla.

Il a été montré que dans le tubule proximal de lapin la MAO-B est la forme prédominante alors que la MAO-A est l’isoforme prédominante chez le rat (Fernandes et al. 1992; Pizzinat et al. 1999).

Les MAOs rénales jouent un rôle important dans la régulation de la fonction rénale comme la filtration glomérulaire, l’excrétion et la réabsorption d’ions (Fernandes et al. 1994; Soares-da-Silva et al. 1996). En effet, les MAOs représentent au niveau des cellules tubulaires proximales la principale voie de dégradation de la sérotonine et de la dopamine et participent à la régulation de la réabsorption du sodium (Hubbard et al. 1995; Soares-da-Silva et al. 1996; Aperia 2000). En régulant la dégradation de la dopamine, les MAOs jouent un rôle important dans la régulation de l’hémodynamique rénale, la sécrétion de la rénine et le transport d’ions.