Description moléculaire

i. Mutations dans les gènes MMR

De nos jours, la définition du LS est moléculaire et non plus clinique et le diagnostic définitif repose sur la détection, dans l’ADN germinal, d’une mutation mono-allélique pathogène dans un des gènes MMR. Les gènes affectés sont MLH1 (dans 50% des cas), MSH2 (40%), MSH6 (7%) et PMS2 (2%) (FIGURE 6).

Les altérations détectées peuvent être de grands réarrangements génomiques (grandes insertions ou délétions, duplications ou inversions) ou des altérations plus locales (petites insertions/délétions en phase ou substitutions). Ce sont les substitutions qui constituent les altérations les plus fréquentes puisqu’elles représentent 63% des variations détectées sur le gène MLH1, 55% sur

MSH2, 58% sur MSH6 et 70% sur PMS2. A l’heure actuelle, plus de 3800 altérations différentes des

gènes MMR ont été répertoriées sur la base de données internationale InSiGHT, base de données des variants des gènes qui contribuent aux cancers gastro-intestinaux. Il n’a pas été décrit de point chaud de mutations. Cependant, une cinquantaine de mutations fondatrices ont été mises en évidence (Ponti

et al., 2015). Par ailleurs, le taux de mutations de novo est faible : la majorité des individus porteurs

d’une mutation dans un gène MMR ont hérité cette mutation d’un de leurs parents. Cependant, à cause de la pénétrance incomplète, de l’âge variable au développement du cancer, de la réduction du risque de cancer grâce à la surveillance ou à une chirurgie prophylactique, ou une mort précoce, tous les patients LS n’ont pas obligatoirement un parent qui a développé un cancer.

35 Les mutations germinales dans les gènes MMR n’expliquent pas l’ensemble des cas de syndromes de Lynch. En effet, certains cas sont dus à des épimutations constitutionnelles des promoteurs des gènes MLH1 et plus rarement MSH2, c’est-à-dire une répression transcriptionnelle due à une hyperméthylation du promoteur (Chan et al., 2006 ; Gazzoli et al., 2002 ; Hitchins et Ward, 2009). La transmission de la méthylation est rare et ne suit pas la loi de Mendel. Chez les patients présentant une méthylation constitutionnelle de MLH1, la survenue de cancers est plus précoce que chez les patients ayant une mutation de MLH1 (Niessen et al., 2009). Par ailleurs, une large délétion de la région 3’ du gène EPCAM (Epithelial Cell Adhesion Molecule), localisé en amont du gène MSH2, peut également aboutir à l’inactivation épigénétique de MSH2, et donc être responsable d’un LS (Ligtenberg et al., 2009).

Quel que soit le type d’altération génétique ou épigénétique constitutionnelle portée par l’individu, le développement de cancers nécessite l’inactivation de l’allèle sauvage. Différents mécanismes sont théoriquement possibles : délétion somatique, hyperméthylation du promoteur, mutation ponctuelle (Potocnik et al., 2001) ou encore par conversion génique ou recombinaison mitotique. Pour le gène MLH1, les pertes d’hétérozygoties sont le mécanisme le plus fréquent, suivies par les mutations ponctuelles (Porkka et al., 2017).

Par ailleurs, certains individus développent des cancers de phénotype MSI (déterminé par biologie moléculaire ou immunohistochimie) sans hyperméthylation du promoteur du gène MLH1, et sans mutation germinale mono-allélique d’un gène MMR. Cette condition est appelée syndrome « Lynch-like » car elle imite un LS (développement de tumeurs MSI à un âge jeune) sans que le diagnostic moléculaire puisse être confirmé. Une mutation somatique d’un allèle d’un gène MMR couplée à une perte d’hétérozygotie est le mécanisme le plus fréquent ; mais deux mutations somatiques sur les deux allèles d’un même gène MMR sont également possibles (Carethers et Stoffel, 2015 ; Geurts-Giele et al., 2014 ; Haraldsdottir et al., 2014 ; Mensenkamp et al., 2014). Enfin, un cas de mutation de novo mosaïque a été mis en évidence dans un CCR MSI développé à 79 ans. Cette femme ne présentait pas de mutation MMR dans les cellules sanguines. Par contre, une mutation mono-allélique a été détectée dans la muqueuse colique normale adjacente à la tumeur. Cette mutation constitutionnelle, associée à une mutation somatique sur le deuxième allèle, a provoqué le CCR MSI. La mutation constitutionnelle a été transmise à son fils, qui a développé un CCR MSI à l’âge de 54 ans et chez qui la mutation a été détectée dans les cellules sanguines, confirmant le diagnostic de LS chez cet individu (Sourrouille et al., 2013).

36

ii. Corrélation génotype-phénotype

Le LS présente une hétérogénéité de génotypes (gène atteint, type de mutation et mécanisme d’inactivation de l’allèle sauvage) mais également une hétérogénéité de phénotypes. Il existe une différence de spectre clinique et d’âge au diagnostic entre des individus LS porteurs de mutations dans des gènes MMR différents : une corrélation génotype-phénotype peut donc être mise en évidence. Cependant, il peut également exister des différences de phénotypes entre les individus d’une même famille ou entre deux familles qui portent une même mutation (variabilité intra et inter-familles). Enfin, des altérations différentes sur le même gène peuvent avoir des conséquences phénotypiques différentes. Ces trois points seront détaillés ci-dessous.

Le spectre clinique du LS n’est pas tout à fait le même selon le gène impliqué. Les patients LS porteurs d’une mutation dans le gène MLH1 sont particulièrement sensibles au développement de cancers colorectaux (à un âge précoce), et dans une moindre mesure de localisations extra-colorectales (Lin et al., 1998). Une mutation dans le gène MSH2 provoque également des CCR mais aussi un risque accru pour les localisations extra-colorectales. Les patients qui ont une mutation sur le gène MSH6 ont plus de risque de développer un cancer de l’endomètre que colorectal, et les cancers sont plus tardifs. De plus, le phénotype MSI est plus difficile à mettre en évidence. En effet, la redondance fonctionnelle partielle entre MutSα et MutSβ peut expliquer l’âge au diagnostic plus tardif (de Wind et al., 1999). Enfin, les patients avec une mutation dans le gène PMS2 présentent le risque le plus bas de développer un cancer du spectre de Lynch ( Lynch et al., 2015) (FIGURE 6).

37

FIGURE 6 | Le syndrome de Lynch : gènes impliqués, corrélation génotype-phénotype et risque de développement des différentes tumeurs du spectre Lynch

(Bonadona et al., 2011 ; Giardiello et al., 2014 ; Jasperson et al., 2010 ; Lynch et al., 2015).

Comme évoqué précédemment, le LS a une prévalence de 1 personne sur 250 à 1000 et les mutations des gènes MLH1 et MSH2 sont largement plus fréquentes que les mutations des gènes

MSH6 et PMS2. Il a été suggéré récemment que les LS associés à MSH6 et PMS2 seraient

considérablement sous-estimés à cause de leur faible pénétrance et à leur spectre tumoral qui s’éloignerait du spectre LS classique (Espenschied et al., 2017). Historiquement, l’analyse génétique est en effet réalisée chez les individus qui présentent une histoire clinique personnelle et/ou familiale évocatrice du LS, ce qui peut biaiser les résultats vers les variants d’un gène provoquant une pénétrance forte du syndrome au détriment des variants d’un autre gène qui occasionnerait une pénétrance plus faible. Ainsi, si ce sont les individus porteurs d’une mutation sur MLH1 ou MSH2 qui développent plus de tumeurs associées au spectre de Lynch et sont donc diagnostiqués comme tels, ce sont les individus porteurs d’une mutation sur MSH6 ou PMS2 qui seraient les plus nombreux. En 2016, une analyse constitutionnelle des gènes MMR réalisée sur 5 744 cas de CCR non sélectionnés a rapporté une prévalence globale du LS de 1 personne sur 279 (MLH1 : 1 sur 1 946, MSH2 : 1 sur 2 841, MSH6 : 1 sur 758, PMS2 : 1 sur 714) (Win et al., 2017). Ainsi, cela laisse suggérer que la fréquence du LS serait plus importante qu’estimée et que la répartition serait beaucoup plus homogène entre les différents gènes, mais que les individus porteurs d’une mutation dans le gène PMS2 seraient moins souvent au courant de leur condition. Il est estimé qu’aux Etats-Unis, seuls 5% des porteurs de mutations dans un gène MMR sont avertis de leur situation ( Lynch et al., 2018).

Risque d’avoir développé un cancer à 70 ans

Cancer Population générale CCR Endomètre Estomac Ovaires Tractus hépatobiliaire Voies urinaires Intestin grêle 5,5% 2,7% <1% 1,6% <1% <1% <1% Tous gènes MMR MLH1 MSH2 MSH6 PMS2 50-80% 40-60% 11-19% 9-12% 2-7% 0,2-25% 0,4-12% 41% 54% 6% 20% 1,9% 0,2% 0,4% 48% 21% 0,2% 24% 0,02% 2,2% 1,1% 18% 16% 0,7% 1% 0% 0,7% 0% 15-20% 15% Corrélation génotype-phénotype

Gène Type tumoral prédominant MLH1 MSH2 MSH6 PMS2 CCR Cancers extra-colorectaux + CCR Cancers extra-colorectaux ++ Cancers de l’endomètre