Description clinique

En 1895, Aldred Warthin décrit la famille de sa couturière (famille G) qui présente de nombreux carcinomes du côlon, gastriques et de l’endomètre à des âges précoces. Une publication parue en 1913 regroupe les arbres généalogiques de 3 familles très bien documentées, dont la famille G, et propose une transmission héréditaire de la susceptibilité au cancer (Warthin, 1985). En 1966, Henry T. Lynch décrit deux autres grandes familles comportant une agrégation de cancers du côlon, de l’endomètre et de l’estomac. Il démontre le mode de transmission autosomique dominant et il différencie ce syndrome de la Polypose Adénomateuse Familiale (PAF) (Lynch et al., 1966). La PAF était

32 à cette époque le seul syndrome de prédisposition au cancer colorectal décrit. Elle est due à une mutation dans le gène APC (Adenomatous Polyposis Coli) et les patients atteints présentent des centaines voire des milliers de polypes coliques, contrairement à ce qu’on observe dans le LS. En 1992, le gène APC est exclu comme responsable du LS (Peltomäki et al., 1992). En 1993, le phénotype MSI est d’abord détecté dans des CCR sporadiques, et très rapidement après on découvre son association avec le LS (Aaltonen et al., 1993 ; Peltomäki et al., 1993). Suite à cela, les gènes responsables, impliqués dans le système MMR de réparation des mésappariements induits par la polymérase lors de la réplication, sont mis en évidence : MSH2 (Fishel et al., 1993 ; Leach et al., 1993), MLH1 (Lindblom et

al., 1993 ; Papadopoulos et al., 1994), PMS2 (Nicolaides et al., 1994) et MSH6 (Miyaki et al., 1997).

Ce syndrome a été initialement appelé HNPCC, pour Hereditary Non Polyposis Colorectal

Cancer (cancer colorectal héréditaire sans polypose), en opposition à la PAF. Mais quand il a été

clairement démontré que le LS prédispose au développement de nombreuses tumeurs autres que les CCR, l’appellation HNPCC ne semblait plus appropriée et a été changée. Par ailleurs, la cause génétique de ce syndrome (mutation hétérozygote dans un gène MMR) est maintenant connue et il n’est plus nécessaire d’inclure dans sa dénomination une référence négative à la PAF (Boland, 2005).

Le spectre tumoral associé au LS comprend effectivement les cancers colorectaux et les cancers de l’endomètre mais également d’autres cancers gastro-intestinaux (estomac, intestin grêle, voies biliaires, pancréas) et non gastro-intestinaux (voies urinaires, ovaires) (Tricarico et al., 2017). Au-delà de 70 ans, le risque d’un individu atteint de LS d’avoir développé un cancer du côlon est de 80%, 20-60% pour l’endomètre, 11-19% pour l’estomac et 9-11% pour l’ovaire (tous gènes MMR et sexes confondus). Les risques sont respectivement de 5,5%, 2,7%, <1% et 1,6% dans la population générale (Hsieh et Yamane, 2008) (FIGURE 6). Il est intéressant de noter que chez les femmes LS, le risque de développer un cancer de l’endomètre au cours de la vie est plus important que le risque de développer un CCR (Baretti et Le, 2018).

Le LS présente deux variantes dont les patients atteints développent, en plus des tumeurs classiquement associées au LS, d’autres types de cancers. Le syndrome de Muir-Torre décrit en 1981 et caractérisé par des adénomes sébacés et d’autres tumeurs de la peau est principalement associé à des mutations de MSH2 ( Lynch et al., 2015). Le syndrome de Turcot inclut des tumeurs du système nerveux central. Il est dû à une mutation pathogène dans un gène MMR ou dans le gène APC. Quand il est associé à une mutation dans un gène MMR, le nombre de polypes est moindre et la tumeur cérébrale est souvent un glioblastome alors que quand il est associé à une mutation dans le gène APC, le nombre de polypes est plus important et la tumorale cérébrale est souvent un médullobastome (Hamilton et al., 1995).

33 Afin de détecter le plus tôt possible un éventuel cancer, une surveillance est proposée aux patients LS dès le diagnostic. La prise en charge du risque de CCR consiste en une coloscopie, à réaliser tous les deux ans dès l’âge de 20 ans puis tous les ans après 40 ans. Pour les femmes, la surveillance est complétée par une échographie endovaginale tous les deux ans à partir de 30 ans (INCa 2009). L’intérêt de la surveillance n’a été démontré que pour le CCR (Järvinen et al., 2000). Le taux de CCR détecté est réduit de 60% chez les individus LS qui suivent un protocole de surveillance, différence qui peut être expliquée par l’élimination des adénomes à un stade précoce. De plus, les CCR détectés chez les patients suivis sont plus souvent locaux et l’individu a donc plus de chances de guérison.

En plus de la surveillance, qui permet de détecter le cancer de façon précoce, la chirurgie préventive est possible pour éliminer l’organe susceptible de se transformer et ainsi prévenir le développement de tumeurs. La chirurgie prophylactique est envisageable pour éviter les cancers gynécologiques une fois que le projet parental a été rempli : hystérectomie (ablation de tout ou partie de l’utérus) pour prévenir le cancer de l’endomètre et salpingo-oophorectomie bilatérale (ablation des ovaires et des trompes de Fallope) pour prévenir le cancer de l’ovaire (Schmeler et al., 2006). Par contre, la chirurgie prophylactique n’est pas recommandée pour le côlon car la surveillance par endoscopie est une mesure préventive efficace. Cependant, si une chirurgie doit être réalisée pour éliminer un CCR, une colectomie totale ou une résection segmentaire est réalisée, sachant que le risque de CCR métachrone (deuxième tumeur rapidement diagnostiquée après la première) est plus grand après une résection segmentaire (25%) qu’après une colectomie totale (8%). Néanmoins, il n’y a pas d’évidence claire qu’une chirurgie plus étendue confère un bénéfice en terme de survie ; alors que le risque de diarrhée chronique et d’incontinence est plus élevé (Boland et al., 2018). Le choix doit donc être discuté en fonction de l’âge du patient et de son souhait.

Si la surveillance permet de diminuer le risque de CCR, la chimioprévention est également envisageable. En effet, l’étude CAPP2 réalisée sur 937 individus LS a montré que la prise régulière d’aspirine (600 mg par jour pendant au moins 2 ans) entraînait une réduction du risque de CCR de 63% au long terme (recul de 56 mois), même après que le traitement ait été interrompu (Burn et al., 2011). L’étude CAPP3 est actuellement en cours sur 3 000 individus LS pour tester différentes doses d’aspirine (100, 300 et 600 mg par jour) (Burn et al., 2013). A l’heure actuelle, la prise d’aspirine n’est pas proposée systématiquement à tous les individus LS, notamment car elle expose au risque de complications hémorragiques (hémorragies digestives), ce qui pose la question de la balance bénéfice-risque. Par conséquent, il n’existe pas de consensus sur l’indication d’une chimioprévention par aspirine.

Bien que les CCR MSI sporadiques ou associés au LS se développent tous suite à une inactivation du système MMR, il existe des différences notables entre les deux contextes. Le risque de tumeurs synchrones ou métachrones est plus élevé dans le contexte du LS (35% des cas) (Vasen et al.,

34 1999). Certains microsatellites présents dans des séquences codantes ont un taux de mutation comparable (FLT3LG, TEAD2 et BLM) dans les CCR MSI sporadiques ou associés au LS alors que d’autres ont des taux de mutations différents (CHK1, B2M, Axin2). Ainsi, bien que les tumeurs MSI associées au LS ou sporadiques présentent des similarités, leurs modes de développement pourraient être distincts (Poulogiannis et al., 2010).

S’il existe des différences entre les CCR MSI sporadiques et associés au LS, il en existe également entre les différents types de cancers du spectre Lynch. En effet, les profils MSI des cancers de l’endomètre et des CCR associés au LS sont différents. Les CCR présentent une instabilité prédominante sur les locus non-codants BAT, sur TGFRII, sur les répétitions de dinucléotides, sur MSH3 et sur BAX. Au contraire, l’instabilité de PTEN est significativement associée aux cancers de l’endomètre (Kuismanen et al., 2002). Cela implique que la tumorigenèse des cancers colorectaux et de l’endomètre passe par des voies différentes même si elles sont toutes les deux dues à l’instabilité des microsatellites (Baretti et Le, 2018).