D Effets indésirables particuliers

Héparines :

Les patients traités par héparine sont exposés aux risques de thrombopénie. Il existe deux types de Thrombopénie Induite par Héparine (TIH) (Tableau 10) :

- TIH de type I : Interaction directe de l’héparine avec les plaquettes, précoce et fréquente (10-20%), asymptomatique.

Thrombopénie modérée : plaquettes  100 G/L

- TIH de type II : Mécanisme immunoallergique, tardif (entre le 5ème et le 8ème jour) et rare (1-5%) traduit par des accidents thrombotiques graves.

Thrombopénie sévère : plaquettes  100 G/L

Tableau 10 Caractéristiques principales des deux TIH [18]

TIH type 1 TIH type 2

Thrombopénie Modérée Brutale et profonde

↘ taux de plaquettes > 40%

Délai 1-2 jours 5-12 jours

Manifestations cliniques Aucune Thromboses veineuses ou artérielles

Incidence Rare < 0.1 à 3%

Mécanisme Effet direct Auto-immun

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Nous développerons ici la forme la plus grave de TIH, la TIH de type II [22]:

La TIH de type II correspond à une thrombopénie d’origine immune, décrite pour la première fois en 1958. La TIH est un syndrome clinico-biologique qui résulte de l’interaction d’anticorps (IgG le plus souvent) avec le facteur 4 plaquettaire (F4P) libéré par les plaquettes en présence d’héparine (F4P-héparine). Cette interaction entraine une activation plaquettaire intense ainsi qu’une activation de la coagulation qui peut aboutir à la survenue de thromboses artérielles et veineuses. La thrombopénie résulte de l’activation des plaquettes et de la phagocytose des plaquettes sensibilisées par les anticorps. Les thromboses résultent d’une activation pluricellulaire (plaquettes, cellules endothéliales, monocytes).

La TIH est un évènement rare [22]. Chez les patients traités par HNF, la fréquence de la TIH varie de 1% en milieu médical à 3% en milieu chirurgical (jusqu’à 5% en chirurgie cardiaque et orthopédique). Chez les patients traités par HBPM, la survenue de la TIH est possible, mais plus rare et inférieure à 1%. La TIH de type II est d’apparition tardive (typiquement 5 à 8 jours, ce délai est plus court chez un patient exposé à l’héparine antérieurement), et fait suite à l’administration d’HNF ou d’HBPM.

Les principaux facteurs de risque de TIH de type II sont : HNF, exposition antérieure à une héparine, contexte chirurgical, sexe féminin.

AVK :

Fluindione : effets indésirables immunoallergiques, associants des atteintes de plusieurs organes. Des effets indésirables cutanés, rénaux ou hépatiques sont les principaux troubles souvent associés à de la fièvre [23].

Coumadine (4) : diarrhées

AOD (4): Dabigatran :

- Elévation des transaminases hépatiques, - Sécrétions des plaies.

Rivaroxaban et Apixaban :

- Nausées, vomissements, constipations, diarrhées, bouche sèche, - Elévations des transaminases hépatiques, ictères,

- Eruptions cutanées et prurits, - Œdèmes,

50 - Syncopes,

- Sécrétions des plaies,

- Hypotension artérielle, tachycardies, - Insuffisance rénale.

I.6

Surveillance biologique (11)

I.6.A Héparines

La surveillance biologique commune aux héparines est la numération plaquettaire. Elle se fait à l’aide de compteurs globulaires automatiques. La valeur normale est de 150 000 à 400 000 plaquettes par microlitre de sang.

a. HNF

Avant la première injection d’HNF, un contrôle de la numération plaquettaire doit être fait, puis 2x/semaine pendant 21 jours. Au-delà de cette période si un traitement prolongé s’avère nécessaire, le rythme de contrôle peut être porté à 1x/semaine jusqu’à l’arrêt du traitement. Compte tenu du caractère peu prévisible de l’effet en fonction de la dose injectée, une surveillance biologique est indispensable. Elle se fait sur :

- le temps de Céphaline Activée (TCA) : temps de coagulation à 37°C d'un plasma citraté, pauvre en plaquettes en présence de céphaline (substitut plaquettaire) et de calcium. Il permet d'explorer globalement l'ensemble des facteurs de la coagulation dits de la voie intrinsèque, ainsi que les facteurs X, V, II, et le fibrinogène. Il permet de rechercher un trouble de l’hémostase ou de surveiller un traitement par HNF. Un allongement du TCA peut révéler un déficit en un facteur de la coagulation (en particulier les facteurs anti-hémophiliques A et B, respectivement les facteurs VIII et IX), potentiellement responsable d'un risque hémorragique. Le résultat est exprimé en secondes par rapport à un pool de plasma de sujets témoins. Il doit être compris entre 1.5 et 3 fois la valeur du témoin. La valeur normale est définie comme suit :

Temps du patient < ou = temps du témoin + 6 secondes

- l’activité anti-Xa (héparinémie) : pas nécessaire, sauf quand préexiste un allongement du TCA (déficit en facteur XII ou présence d'un anticoagulant circulant), dans le contexte d’un syndrome inflammatoire marqué ou d’un malade en réanimation. Elle doit se situer entre 0.2 et 0.6 UI/ml.

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b. HBPM

Le traitement par HBPM peut s’accompagner d’une complication rare mais grave comme nous l’avons précédemment vu, la TIH.

L’apparition d’une TIH constitue une situation d’urgence nécessitant un avis spécialisé. Toute baisse significative (de l’ordre de 50% de la valeur initiale) de la numération plaquettaire doit donner l’alerte, avant même que cette valeur n’atteigne le seuil critique (< 150 000 mm3) Ainsi, suite aux récentes Recommandations de Bonne Pratique sur la prévention et le traitement de la MTEV en médecine éditées par l’AFSSAPS en décembre 2009, les modalités de surveillance plaquettaire d’un traitement par HBPM sont (Tableau 11):

Tableau 11 Modalités de surveillance plaquettaire lors d'un traitement par HBPM, Recommandations AFSSAPS 2009

Contexte chirurgical ou traumatique récent ( 3 mois)

Contexte non chirurgical/non traumatique (sauf patients à risque(1)₎

Surveillance plaquettaire Systématique non systématique(2)

Dosage plaquettaire

 Avant traitement ou

au plus tard 24h après début traitement,  Puis 2x/semaine

pendant 1 mois,  Puis 1x/semaine

jusqu’à arrêt du traitement, en cas de traitement prolongé

 Avant traitement ou

au plus tard 24h après début traitement,  En cas de

manifestation clinique évocatrice de TIH

(1)

- exposition  6 mois à un HNF ou une HBPM, compte tenu de l’incidence des TIH  0.1% voire 1%.

- comorbidités importantes (cancer notamment), compte tenu de la gravité potentielle des TIH chez ces patients.

Dans ces deux situations, le contrôle de la numération plaquettaire est identique à celui dans un contexte chirurgical ou traumatique récent.

(2)

Compte tenu de l’incidence des TIH plus faible ( 0.1%).

D’autre part, il est important de renseigner l’état des fonctions rénales et hépatiques, car comme nous l’avons vu précédemment, les HBPM peuvent être soit déconseillées soit contre- indiquées (suivant le contexte curatif ou préventif) selon la fonction rénale.