Défauts dans la machinerie d’apprêtement et de présentation des antigènes

La lyse d’une cellule cible, telle une cellule tumorale, par un lymphocyte T effecteur se produit suite à la reconnaissance par le TCR d’un antigène présenté sous forme de peptide à la surface de la cellule cible par le CMH (Figure 3, section 1.2). Lorsque l’une des composantes impliquées dans cette étape critique fait défaut, la reconnaissance antigénique en est altérée. La promotion d’une réponse immunitaire par des CTL est ainsi compromise, ce qui ouvre la porte à une progression tumorale protégée contre la destruction par ceux-ci.

Différents défauts impliquant des éléments de la reconnaissance antigénique ont été documentés dans la littérature. D’une part, l’absence complète de molécules de classe I du CMH est fréquente chez plusieurs types de tumeurs dont le mélanome, le carcinome colorectal, l’adénocarcinome de la prostate, ainsi que dans environ 50% des cas de cancer du sein (98,99). Une telle diminution ou absence totale de molécules de classe I du CMH est par ailleurs associée avec des cancers invasifs et métastatiques. Une perte totale des molécules de classe I du CMH a entre autres été observée dans des métastases de mélanomes récurrents chez des patients ayant précédemment bénéficié d’une réponse clinique suite à une immunothérapie (100). Cette perte des molécules de classe I du CMH

peut résulter d’une l’altération des protéines clés dans la machinerie d’apprêtement et de présentation des antigènes, dont TAP (transporter associated with antigen processing), la tapasin (TAP-associated protein), la β2-microglobuline, ainsi que les low-molecular weight protein 2 (LMP2) et LMP7 (Figure 6).

Pour permettre la formation d’un complexe CMH-peptide, les peptides sont d’abord transloqués du cytosol au réticulum endoplasmique (RE) par TAP, une protéine de transport hétérodimérique composée de 2 sous-unités, TAP-1 et TAP-2. La perte de l’une ou l’autre des sous-unités de TAP est fréquemment rapportée dans plusieurs types de cancers (101-103). En plus des mutations menant à la perte d’expression de TAP, une mutation près de son site de liaison à l’ATP a aussi été décrite, entraînant ainsi une perte de fonction de TAP (104). Une mutation sur le gène de la tapasine, molécule chaperone qui a pour rôle d’amener TAP à proximité de la molécule de classe I du CMH a aussi été identifiée dans des cellules cancéreuses. Cette mutation entraîne une perte de fonction de la tapasine, ce qui mène à une diminution de la stabilité du transporteur TAP et à une réduction de l’expression des molécules de classe I du CMH en surface des cellules (105,106).

Une altération de l’expression de la β2-microglobuline, la chaîne légère de la

molécule de classe I du CMH survient aussi dans différents cancers (107,108). En l’absence de la β2-microglobuline, il survient un mauvais assemblage des molécules de

classe I du CMH et une perte de l’expression de celles-ci. Des évidences cliniques ont démontré qu’une réapparition des lésions après qu’une réponse clinique à une immunothérapie dirigée ait été observée chez des patients atteints de mélanome métastatique était associée avec une perte du CMH de classe I dans une grande proportion des cas. Cette perte était causée par une mutation dans une copie du gène de la β2-

Deux sous-unités induites par l’IFN-γ pouvant s’associer au protéasome, LMP-2 et LMP7, favorisent la génération de peptides antigéniques capables de lier les molécules de classe I du CMH. Une régulation négative de ces sous-unités a été observée dans plusieurs lignées cellulaires tumorales (110).

De multiples mutations impliquant plusieurs des gènes responsables de l’apprêtement et de la présentation des antigènes peuvent affliger une cellule tumorale (109) et ainsi lui conférer un fort avantage sélectif vis-à-vis du système immunitaire.

1.5.2 Perte d’antigènes tumoraux

En plus des conséquences liées aux mutations et/ou délétions de différents gènes associés à la présentation antigénique, la perte d’AT peut survenir. Celle-ci est par ailleurs associée à une progression de la maladie. Une absence ou une faible expression des protéines cibles peut nuire à une immunité anti-tumorale durable. Il a été démontré que les AT reconnus par les CTL isolés de lésions métastatiques de mélanomes récurrents sont différents de ceux reconnus par les CTL provenant de lésions primaires autologues (111). De plus, un traitement immunothérapeutique ciblant un antigène particulier peut favoriser l’émergence de certains autres antigènes. Des biopsies prélevées pré- ou post-transfert adoptif de lymphocytes T spécifiques à un antigène du mélanome, MART-1, ont révélé que les lésions résiduelles ou récurrentes avaient perdu l’expression de l’antigène ciblé, alors que l’expression d’autres antigènes bien connus du mélanome était restée intacte (112). Ceci suggère que plusieurs AT devraient être ciblés lors d’essais immunothérapeutiques.

Figure 6 Mécanismes moléculaires responsables des déficiences en CMH de classe I. (Figure tirée de (113))

Légende: Les AT sont apprêtés dans le protéasome ce qui génère des peptides qui sont ensuite transportés par TAP au RE où ils se lient à certains CMH de classe I. Les complexes CMH-peptide sont transportés via l’appareil de Golgi vers la surface cellulaire. Plusieurs défauts sont associés avec l’évasion tumorale de la reconnaissance par le système immunitaire: a) Perte d’hétérogénéité, défaut dans la régulation transcriptionelle ou mutations spontanées impliquant le gène des molécules de classe I du CMH; (b) des défauts dans le transporteur peptidique TAP causent une diminution des molécules de classe I du CMH; (c) défauts dans le composantes de la machinerie d’apprêtement des antigènes, telles les sous-unités du protéasome LMP-2 et LMP-7, résultent en une diminution d’expression des CMH de classe I; (d) des délétions ou mutations dans le gène de la β2-microglobuline résultent en une perte totale des molécules de classe I du CMH.

1.5.3 Défaut de signalement par les récepteurs de mort cellulaire et expression de