Le débriefing

O ibuprofeno (ácido 2-(4-isobutilfenil) propiônico) é um AINE pertencente ao subgrupo dos derivados do ácido propiônico, que apresenta atividade antiinflamatória, antipirética e analgésica. É provavelmente a molécula mais estudada clinicamente entre todos os AINEs (BEJARANO, 2006). O ibuprofeno se apresenta na forma de um sólido cristalino, branco, com um leve odor e sabor característico. Possui apenas um carbono assimétrico, existindo como isômero (S)- (+) dextro ou (R)-(-) levo (Figura 4). O ibuprofeno comercial é composto por uma mistura racêmica, apesar de unicamente o enantiômero S (-) ser ativo (HIGTON, 1999). Entretanto, o enantiomêro R(-) sofre uma inversão metabólica de configuração para formar a forma ativa (CARVALHO et al., 2006). Em outras palavras, quando o fármaco é administrado na forma de racemato, o distômero é convertido “in vivo” em eutômero, enquanto o último não é afetado.

FIGURA 4: Estrutura química do ibuprofeno.

O ibuprofeno é um AINE pertencente à classe II do Sistema de Classificação Biofarmacêutica (BSC) (KOCBEK, BAUMGARTNER, KRISTL, 2006), a qual inclui fármacos com baixa solubilidade aquosa e alta permeabilidade (PARK & CHOI, 2006). É praticamente insolúvel em água destilada, pouco solúvel em hexano e bastante solúvel em etanol, octanol, dimetil sulfóxido e clorofórmio (Tabela 2). A solubilidade do ibuprofeno aumenta com pH, sendo o fármaco bastante insolúvel a baixos pH. A determinação potenciométrica da constante de dissociação do

ibuprofeno fornece um valor de pKa de 4,54. Estudos têm demonstrado, também, que o ibuprofeno não possui polimorfismo e não é higroscópio (HIGTON, 1999).

TABELA 2: Solubilidade aproximada do ibuprofeno em temperatura ambiente (HIGTON, 1999). SOLVENTE SOLUBILIDADE (% p/v) Acetona >10 Etanol >10 Octanol 33,0 Hexano 3,3 Água destilada <0,1

O sistema enzimático das ciclooxigenases (COX) catalisa a conversão de ácido araquidônico em prostaglandinas (PGs) biologicamente ativas, dentro de múltiplos processos homeostásicos, em quase todos os órgãos do corpo (proteção gastrintestinal, homeostase renal, funções uterinas, regulação da temperatura e do ritmo circadiano, entre outras). As prostaglandinas e outras citocinas regulam os processos reparativos correspondentes à resposta inflamatória periférica e à conseqüente sensibilização neuronal e dor. Os AINES são empregados na terapêutica por inibir a COX e regular a produção de PGs, diminuindo a inflamação e a hiperalgesia inflamatória e regulando as respostas neuronais basais, assim como os processos de transmissão neuronal nociceptiva no sistema nervoso central. A variabilidade entre os efeitos alcançados com o uso de determinado AINE depende, em primeiro lugar, do órgão onde encontra-se a enzima e, em segundo, de sua capacidade estrutural de adaptação a várias funções (polimorfismo). As COXs são um família de isoenzimas, sendo conhecidas até o momento a COX1, COX2 e COX3. O ibuprofeno inibe as três isoenzimas de modo eficaz (BEJARANO, 2006).

A analgesia do ibuprofeno tem sido avaliada extensamente e apresenta uma relação dose resposta de comportamento linear que facilita seu uso clínico. No

entanto, seus efeitos adversos se comportam na mesma forma de dose-resposta. As complicações graves (hemorragia, perfuração, morte) representam a maior ameaça, especialmente para as populações de risco (maiores de 75 anos, histórico de úlceras, hemorragia gastrointestinal prévia). A administração oral do ibuprofeno, assim como a dos demais AINEs, pode levar a erosões gástricas, úlceras, sangramentos e morte por hemorragia gastrintestinal (BEJARANO, 2006) A metabolização do ibuprofeno ocorre principalmente pelo fígado, onde é convertido a 2-hidroxiibuprofeno e 2-carboxi ibuprofeno. Efeitos adversos pela utilização de AINES são freqüentes devido ao grande uso deste fármaco (AL-NASSER, 1999).

O ibuprofeno é rapidamente absorvido por via oral. Estudos demonstram que após a administração oral de 400 mg, concentrações plasmáticas de 20-40 µg/mL são observadas. O pico de concentração ocorre entre 1-2 horas e diminui a 5 µg/mL após seis horas. A administração de doses múltiplas de 400 mg de 8 em 8 horas (1200 mg/dia) durante dois dias, em 15 pacientes com artrite, conduziram à obtenção de concentrações plasmáticas médias de 20 µg/mL e sinoviais de 7,5 µg/L. A administração tópica, quando em doses repetidas, pode proporcionar concentrações de fármaco 4-7 vezes maiores nos meniscos e cartilagens, comparada à administração oral. Por esta razão, a administração tópica resulta em concentrações no soro e no líquido sinovial inferiores àquelas alcançadas por administração oral, o que explica a ausência de efeitos adversos por esta via (BEJARANO, 2006).

As propriedades farmacológicas do ibuprofeno tornam-o um modelo de fármaco ideal para aplicações em inúmeros sistemas de liberação sustentada. O tmax

é na ordem de 1,5 h e a meia-vida no organismo é de 2 h. Algumas tecnologias têm sido reportadas na literatura no intuito de prolongar a duração da ação do fármaco, ao retardar a sua liberação. Estas envolvem, geralmente, o recobrimento direto do fármaco, de grânulos, pellets, ou da forma farmacêutica final, ou ainda, a incorporação deste em uma matriz que, in vivo, libera lentamente o fármaco por meio de processos envolvendo a erosão e/ou difusão do mesmo (HIGTON, 1999). Microesferas de PLA ou PLAGA contendo ibuprofeno têm sido preparadas e avaliadas quanto à capacidade de prolongar a velocidade de liberação do fármaco. Leo e colaboradores (2000) observaram que parte do ibuprofeno apresenta-se no estado amorfo na superfície de microesferas de PLA, quando estas são preparadas

pela técnica de emulsão/evaporação do solvente. Esta camada superficial de fármaco leva à obtenção de um efeito burst pronunciado, sendo mais marcante a partir de microesferas com diâmetro reduzido, devido à maior área superficial total. A remoção desta camada mais externa e amorfa de ibuprofeno, pela lavagem com solução de carbonato de sódio, reduziu, quase que completamente, o efeito de liberação inicial. Quando a mesma técnica foi usada para a preparação de microesferas, a prévia solubilização do ibuprofeno no etanol provocou o deslocamento do fármaco em direção à superfície das partículas, acelerando ainda mais a velocidade de liberação, apesar do aumento da proporção do polímero na formulação ter causado um efeito contrário (PERUMAL, 2001).

Em outro estudo, a adição de Labrafil, um derivado do PEG, em microesferas de PLAGA, visando à administração intra-articular, modificou os perfis de liberação do ibuprofeno, controlando a velocidade de liberação e reduzindo o efeito burst. A formulação contendo 10% de Labrafil proporcionou concentrações in vitro próximas as calculadas como terapêuticas (8 µm/mL), durante 8 dias. A liberação do ibuprofeno a partir das microesferas sem aditivo alcançou 63-82% em apenas 24h, não satisfazendo a concentração “terapêutica” após este período (FERNÁNDEZ-CARBALLIDO et al., 2004). Uma rápida liberação do ibuprofeno utilizando microesferas de PLAGA também foi obtida por Klose e colaboradores (2008), e foi atribuída a característica ácida do fármaco, que impossibilita sua interação com o polímero ou com os produtos de degradação deste, igualmente, ácidos. A utilização de novos polímeros para encapsulação de ibuprofeno, sintetizados a partir de ω-pentadecalactona, adipato de divinila e propano-1,3-diol (SH-L509) ou glicerol (SH-L510), tem, da mesma forma, demonstrado resultados interessantes. A velocidade de liberação encontrada com microesferas foi maior quando o polímero SH-L510 foi empregado, devido, provavelmente, a sua maior hidrofilicidade, facilitando a entrada do meio nas partículas (THOMPSON et al., 2007).

3.1 MATERIAIS

3.1.1 Matérias-primas

* Álcool polivinílico P.S. (Vetec, Brasil);

* Gelatina farmacêutica-262 (YOD, Brasil);

* Ibuprofeno (lote 63602203, origem Índia, Fraccionata Distribuidora de Matérias- primas LTDA, Brasil);

* Poli (D-L-ácido lático)-co-polietilenoglicol (PLA-PEG 66 kDa, 20% PEG 5000 kDa) (Alkermes Inc., EUA);

* Poli-(3-hidroxibutirato) (Biocycle® 1000 FE 117, Mn= 312,800 g mol-1, PHB

Industrial S.A., Brasil);

* Trimiristato de glicerila (Dynasan®114, Sasol, Alemanha).

3.1.2 Reagentes e solventes

Todos os solventes utilizados possuíam grau de pureza para análise (p.a). * Ácido fosfórico 85% (Vetec);

* Álcool etílico (Vetec);

* Álcool isopropílico (F. Maia Indústria e Comércio); * Clorofórmio (99,5%) (Synth);

* Diclorometano (Cromato Produtos Químicos LTDA); * Fosfato monobásico de potássio (Vetec);

* Hidróxido de sódio (Vetec);

* Metanol (F. Maia Indústria e Comércio);

3.1.3. Equipamentos

* Agitadores ARE (Velp Scientífica);

* Banho Dubnoff CT 232 (Cientec);

* Calorímetro diferencial de varredura, detector tipo DSC-50 (Shimadzu); * Centrífuga 4K15 (Sigma);

* Difratômetro de Raios-X marca SIEMENS modelo D5000; * Dissolutor Modelo 299 (Nova Ética);

* Espectrofotômetro UV/Vis (Perkin Elmer Lamba 10); * Evaporador rotativo Q-344B (Quimis ®);

* Granulômetro a laser Cilas, modelo 1064; * Liofilizador Micromodulyo E-C (Shimadzu); * Manta aquecedora (Fisatom);

* Microscópio eletrônico de varredura Philips XL 30; * Mufla MQBEP2000MP (Microquímica);

* pHmêtro Acor Series (Oakton);

* Ultra som, Ultrasonic clear USC 700 (Unique); * Viscosímetro Cannon Fenske AS 350 (Schott);