Cytoadhérence et virulence de Plasmodium knowlesi

Le coma est une des manifestations du paludisme à Plasmodium falciparum chez les enfants et les adultes [101-103], qui ont un mauvais pronostic. L'accumulation des érythrocytes parasités cytoadhérents dans les veinules post-capillaires du cerveau est fortement impliquée dans la précipitation du coma paludéen [103-105]. L'adhésion au cerveau et aux autres surfaces endothéliales est induite par l'expression des protéines parasitaires dérivées (famille Pf EMP1 var) du P. falciparum à la surface des érythrocytes infectés [103, 106]. Les protéines PfEMP1 se lient principalement au CD36, mais également à la molécule d'adhésion intercellulaire 1 (ICAM-1) [103, 107, 108]. La liaison hautement régulée à l’ICAM-1 est particulièrement importante dans la cytoadhérence à l'endothélium cérébral car CD36 n’est pas exprimé dans ce compartiment endothélial [103, 109, 110]. Le coma paludéen est rare dans les infections par les autres espèces du paludisme adaptés aux hôtes humains. Le coma n'a pas été une caractéristique du paludisme zoonotique grave et mortel à Plasmodium knowlesi [13, 103, 111]. Cependant, l'autopsie d'un cas atteint de paludisme grave et mortel dû à P.knowlesi sans coma montre des capillaires cérébraux et veinules encombrées par les érythrocytes infectés [103, 112]. L’expression des antigènes variants de surface du parasite avait été décrite dans les infections expérimentales à P. knowlesi chez les singes rhésus avant l’identification de PfEMP1 de P. falciparum [103, 113]. Les protéines de surface de Plasmodium knowlesi ont été nommées les antigènes d’agglutination cellulaire des schizontes infectée (SICA). Elles sont codées par la famille de gènes SICAvar [103, 114]. Bien qu’elles soient faiblement apparentées, les protéines SICAvar partagent un motif de signature liant avec des protéines PfEMP1 [103, 115]. Une similitude histologique remarquable entre les coupes de cerveau du paludisme fatale à P. knowlesi et les cas mortels de paludisme grave à P.falciparum avec coma [103, 112, 116], en particulier l'accumulation des érythrocytes infectés dans la microvascularisation de cerveau, conduit à la conception de cette étude pour

73

tester les caractéristiques de liaison de P. knowlesi isolé à partir des patients infectés [103, 109].

Les érythrocytes infectés par Plasmodium knowlesi se lient d'une manière spécifique, mais variable aux récepteurs des cellules endothéliales humaines ICAM-1 et VCAM, mais pas au CD36. La liaison spécifique des érythrocytes infectés aux récepteurs cellulaires endothéliaux est responsable de la cytoadhérence, et par conséquent, la séquestration des trophozoïtes et des schizontes au niveau des érythrocytes infectés est retrouvée dans la circulation du sang périphérique dans le cas du paludisme à P. falciparum [103, 106]. À quelques exceptions seulement, les érythrocytes infectés au stade trophozoïtique immature de P. falciparum se trouvent dans la circulation des patients atteints de Plasmodium falciparum en cas d’accès aigu non compliqué. Les protéines PfEMP1 de Plasmodium falciparum se lient principalement au CD36, les fixateurs expriment la forme de reconnaissance protéique, et d’une manière variable à ICAM-1 et aux autres récepteurs des cellules endothéliales hautement régulées. CD36 n’est pas exprimé sur les zones d’endothélium cérébral où la cytoadhérence se produit [103, 117] et la liaison à ICAM-1 sur l'endothélium cérébral est impliquée dans la physiopathologie du paludisme sévère avec coma. L’expression particulière des variants PfEMP1, avec la capacité de se lier différentiellement à ICAM-1 a été démontrée chez les patients atteints du paludisme avec coma [103, 117, 118]. La séquestration parasitaire par cytoadhérence dans les infections à P. falciparum peut être spécifique à certains organes, mais il n’est pas encore clair si cela est équivaut à la virulence plutôt qu’aux sites de liaison disponibles et l’affinité de liaison du parasite. Il ya quelques données suggérant la stratification du type var au début de l'infection et il a été suggéré que la cytoadhérence aux récepteurs disponibles est responsable de celle ci [103, 119]. Les parasites au stade mature sont observés dans la circulation dans tous les autres types de paludisme humain, y compris P. knowlesi. Tandis que cela n’exclut pas la possibilité d'un degré de séquestration parasitaire par la fixation aux récepteurs des cellules endothéliales spécifiques ou par d'autres moyens. ICAM-1 est faiblement exprimé dans l'endothélium et hautement régulé dans l'inflammation et l'infection, y compris le paludisme sévère avec coma [103, 108]. Pour P.falciparum, TNF a été impliqué dans la régulation de ICAM-1, bien que les globules rouges infectés seuls soient suffisants pour produire cet effet [103, 120]. Plasmodium falciparum infecte des patients avec

74

différents degrés de gravité de la maladie et montre une diversité de liaison aux récepteurs endothéliaux [103, 121] avec une liaison plus élevée et plus robuste à ICAM-1, chez les patients atteints de paludisme sévère avec coma [103, 117, 121]. Cette étude n’a pas montré que les protéines de Plasmodium knowlesi exprimées à la surface des érythrocytes infectés peuvent se lier au CD36. Ce manque d'adhérence d’une manière robuste pour exprimer les récepteurs endothéliaux abondants, comme CD36, pourrait expliquer la présence des parasites au stade mature dans la circulation, lorsque les récepteurs cibles inductibles ne sont pas régulés. La liaison significative mais variable des érythrocytes infectés par P. knowlesi aux récepteurs endothéliaux inductibles ICAM-1 et VCAM a été démontrée. Ce résultat suggère que, si une haute régulation sur l'endothélium du cerveau existe, les érythrocytes infectés par P. knowlesi pourraient potentiellement cytoadhérer à ICAM-1 dans ce compartiment. En dépit de cette possibilité, l'immunohistochimie a échoué à détecter l'ICAM-1 sur les surfaces endothéliales des coupes de cerveau des parasites encombrés d'un cas mortel de paludisme grave à P.knowlesi sans coma [103, 112]. Il peut y avoir des explications techniques de cet échec comprenant des sections disponibles limitées, retard post-mortem d'échantillonnage et la perte de l'intégrité des tissus. Il est également possible qu’ICAM-1 ne soit pas induit sur l'endothélium cérébral dans les infections à P.knowlesi et que la liaison spécifique in vivo ne soit pas associée à la virulence du parasite chez cette espèce. L'accumulation intense des érythrocytes infectés observés dans les sections du cerveau dans la malaria fatale à P.knowlesi peut se produire suite aux autres processus autres que la cytoadhérence spécifique, par exemple l’agglutination des cellules infectées [103, 113]. Cette étude et avec les descriptions cliniques de malaria grave et mortelle suggère que la régulation observée de l'ICAM-1 dans les infections à P. falciparum est moins évidente pour P. knowlesi, et que l'induction directe ou indirecte de ICAM-1 peut-être la définition spécifique d’un facteur de virulence de l’espèce Plasmodium dans le paludisme sévère avec coma.

En résumé, les érythrocytes infectés par P. knowlesi provenant des sujets humains peuvent se lier aux récepteurs endothéliaux inductibles ICAM-1 et VCAM. D'autres travaux seront nécessaires pour définir l'implication pathologique de ces interactions [103]