Conclusion

Dans cette publication, nous avons ainsi exposé une méthode de prédiction des MechoAs basée uniquement sur la structure. Ce travail était basé sur 22 mécanismes d’action détaillés, présentés dans le tableau 1 de la publication. Les MechoAs de chaque substance ont été obtenu à partir de diverses références de la littérature, telles que données dans le chapitre 2. De plus, les MechoAs ont pu être complétés en utilisant des résultats d’études écotoxicologiques, couplés avec les modèles QSAR de KREATiS. Chaque modèle étant associé à un mécanisme d’action, si les données expérimentales correspondent à la prédiction selon un modèle donné, cela suggère que la substance agit selon le MechoA des substances utilisées pour construire ce modèle. Ensuite, pour prédire les MechoAs ainsi obtenus de la littérature, nous avons fait des calculs quantiques pour optimiser la géométrie de la structure tridimensionnelle de chaque molécule, afin de générer des paramètres électroniques tels que les énergies des orbitales moléculaires la plus haute occupée (E(HOMO)) et la plus basse vacante (E(LUMO)), et des charges partielles. La méthode de calcul utilisée était RHF (Restricted Hartree-Fock) avec le set de base 6-31G(d,p). Ces propriétés électroniques ont servi à séparer les molécules en les plaçant dans des zones délimitées par des valeurs de ces propriétés. Des étapes de séparation successives ont été implémentées afin d’obtenir un maximum de zones contenant un seul MechoA. Nous nous sommes limités à un maximum de 3 étapes successives.

Le set d’entraînement qui a servi à définir ces zones était constitué de 201 molécules. La méthode a obtenu pour ce set 86% de classifications correctes. Nous avons ensuite validé cette approche avec un set de validation constitué de 100 molécules, qui a aussi servi à comparer nos résultats avec le schéma de Verhaar. Pour ce set de validation, notre méthode a obtenu 69% de classifications correctes, contre 45% pour le schéma de Verhaar, avec 17% de mauvaises classifications pour notre méthode contre 18% pour Verhaar, et 13% de classifications légèrement différentes de la littérature pour notre méthode. Enfin, 1% des molécules étaient en dehors du domaine d’applicabilité de notre méthode, alors que 37% étaient hors du domaine d’applicabilité pour le schéma de Verhaar.

Ces résultats montrent une meilleure performance de notre méthode, avec particulièrement un domaine d’applicabilité fortement augmenté par rapport au schéma de Verhaar. Cependant, les calculs engagés pour obtenir ces résultats sont lourds, et les résultats étant quand-même moyens avec 69% de classifications correctes, cela a appelé à tenter d’autres méthodes de prédictions plus légères en calculs, telle celle de Verhaar justement, mais en exploitant la connaissance accumulée sur les mécanismes d’action et les relations structure-activité pour obtenir de bons résultats.

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Chapitre 5 : Développement d’un

modèle de prédiction des MechoAs par

alertes structurales.

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1) Introduction

Nous avons défini 23 MechoAs détaillés, qui sont les sous-catégories de 6 MechoAs généraux. Ces catégories ont été définies dans le chapitre 3.1) Pour évaluer les informations données dans la littérature sur les MechoAs et MoAs, et pour pouvoir aller plus loin que ce qui est publié, les modèles QSAR développées par KREATiS ont été utilisés. Ces modèles sont développés à partir de données expérimentales consciencieusement validées, et les substances sont regroupées par MechoA pour construire des modèles QSAR MechoA-spécifiques. Dans nos modèles d’écotoxicité, la toxicité est reliée à l’activité chimique, au lieu d’être reliée au logP comme c’est fait dans la littérature la plupart du temps. Le concept d’activité chimique, introduit par Mackay et al. (Mackay et al., 2009) pour la narcose, est aussi utilisée dans nos modèles pour les autres MechoAs. Plus d’informations sur les méthodes utilisées par KREATiS sont disponibles sur le site internet de KREATiS (KREATiS, n.d.). Une nouvelle classification en mécanismes d’action toxique. En se basant sur la connaissance des mécanismes d'action (MechoAs) qui ont été compilés et rassemblés dans le fichier d'informations supplémentaires de la publication présentée dans le chapitre précédent, nous avons construit des règles structurales liées à chaque MechoA. Nous avons en effet pu trouver des relations fortes entre la structure moléculaire et le MechoA des substances, qui est le point de départ de leur voie à conséquence nocive (AOP), qui décrit comment la toxicité se produit dans un organisme vivant. Dans un premier temps, nous avons essayé de prédire les MechoAs de la structure à l'aide de paramètres quantiques pour séparer les composés en groupes avec des propriétés électroniques distinctes (énergies des orbitales moléculaires, charges partielles). Nous avons obtenu avec cette première méthode des résultats mitigés, avec 69% de classifications correctes pour le set de validation. En outre, la méthode était assez lourde à exécuter, en utilisant l'optimisation de la géométrie avec la méthode Hartree-Fock restreinte et l'ensemble de base 6-31G (d, p). Afin d'obtenir des résultats satisfaisants avec un niveau beaucoup plus bas d'utilisation de l'UC, nous avons développé cette nouvelle méthode avec des alertes structurales simples, ne nécessitant pas de calculer des paramètres quantiques. Notre intention est de mettre en place une méthode de prédiction et une classification permettant un accès facile à l’ensemble de la communauté des écotoxicologues et toxicologues, et donc créer une méthode qui, à l'avenir, puisse être exécutée dans un logiciel sur n'importe quel ordinateur. C’est pourquoi elle a rapidement fait l’objet d’un manuscrit qui sera prochainement soumis au journal Computational

Toxicology.

Plusieurs méthodes de prédiction basées sur des alertes structurales pour prédire les modes d'action (MoA) existent déjà, et certaines sont listées ci-dessous. La plus célèbre dans le domaine de l'écotoxicologie est l'arbre de décision de Verhaar (Enoch et al., 2008; Verhaar et al., 2000, 1992), qui prédit des MoA pour un large ensemble de molécules organiques. De même, la classification en MoA de Russom et ses collègues (Russom et al., 1997) a été associée à une méthode de prédiction basée sur des règles topologiques, suivie de l'utilisation de QSAR spécifiques à chaque MoA. Le MoA final sélectionné est celui pour lequel le modèle QSAR donne la CL50 la plus basse. Un ensemble d'alertes structurales a également été développé pour prédire la cancérogénicité (Benigni et al., 2013) et un autre pour la mutagénicité (Kazius et al., 2005). Certaines de ces règles structurales sont limitées à une activité biologique spécifique, ou focalisées sur un MechoA spécifique, d'autres visent à prédire différents MoAs censés couvrir les principales voies toxiques existantes, mais ces méthodes manquent de connaissance de MoA ou MechoA pour un certain nombre de classes chimiques (par exemple, les esters dans le cas du schéma de Verhaar) et sont donc incomplètes. Il y a donc un besoin d’une classification générale qui unifie tous ces domaines et qui prend en compte l’ensemble des familles de substances et des voies toxiques connues. De plus, il est plus logique de prédire les MechoAs à partir de la structure, plutôt que les MoAs, car les MechoAs sont liés à la première étape clé d'une AOP, alors

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que la définition de MoA peut être source de confusion, et plutôt reliée à la fin de l'AOP, basée sur les effets au niveau de l'organisme entier.