Compartimentation du calcium

Il a été récemment évoqué par Billaud et ses collaborateurs (Billaud M. et coll., 2014), que le mode d’entrée du calcium dans le milieu intracellulaire dépend de la manière dont les organites (mitochondries et RS), les canaux et les pompes à Ca2+ sont organisés au sein de la cellule. Ceci est fondé sur le concept de compartimentation du Ca2+. La compartimentation signifie qu’il y a des augmentations locales du calcium autres que les augmentations globales qui activent toutes les voies de signalisations dépendantes de calcium (Fig. 14). Ces augmentations locales sont capables d’activer l'appareil contractile, sans influencer les autres voies de signalisation dépendantes du calcium. Pour activer les processus dépendants du Ca2+, un flux de Ca2+

important est requis pour atteindre une concentration élevée de calcium, mais le Ca2+ diffuse lentement à travers le cytoplasme (Berridge MJ., 2006), ce qui amène les CMLV à organiser leur organites d’une façon à limiter l’espace de diffusion (comme le montre la Fig. 14) en localisant le RS à proximité de la membrane plasmique. Ceci accentue l’effet des changements locaux dans la concentration de Ca2+ ; et aboutit par conséquence à la compartimentation et la régulation les signaux Ca2+ internes (Poburko D. et coll., 2004) (Brozovich FV. et coll., 2016).

Figure 14 : Compartimentation du signal Ca2+dans la cellule musculaire. TLCC : canal calcique de type L, TRPV4 : membre 4 de la sous-famille des vanilloïdes des canaux cationiques à potentiels récepteurs transitoires, BK : canal potassique activé par le calcium, Orai : (isoforme protéique 1) du canal de libération de calcium activé par la réserve calcique, TRPC : canal cationique à potentiel récepteur transitoire de la sous-famille canonique, STIM : protéine capteur du calcium spécialisée de la signalisation électrique dans le réticulum sarcoplasmique, RyR : récepteur sensible à la ryanodine, IP3R : récepteur sensible à l’inositol 1,4,5 trisphosphate (Brozovich FV. et coll., 2016).

II.2.6.3. Rôle du Ca2+ dans la contraction des

CMLV

La contraction est le phénomène par lequel la cellule musculaire passe de son état relâché à son état contracté en diminuant sa longueur. Le facteur limitant dans ce phénomène est la concentration calcique intracellulaire. Ainsi, quand la concentration de Ca2+ cytoplasmique est supérieure à 1 μM, la CMLV se contracte, alors que cette même cellule reste dans un état relâché quand la concentration calcique est inférieure à cette valeur. (Johny JP. et coll., 2017) (Lipskaia L. et coll., 2012). Le calcium, indispensable à la contraction des CLMV, peut provenir des organites intracellulaires et du milieu extracellulaire. Ces deux sources de calcium dépendent du mode d’initiation de la contraction musculaire. Ainsi l’augmentation du calcium intracellulaire

i) une initiation électromécanique ; qui est le résultat d’une modification du potentiel d’action de la membrane, permettant ainsi l’entrée du calcium extracellulaire suite à l’ouverture des canaux calciques dépendants du voltage. Dans ce mode d’initiation, deux types de canaux ioniques interviennent dans la modulation du potentiel de membrane dans les CMLV : des canaux K+ et des canaux Cl-, tous deux dépendant du Ca2+. Ainsi une augmentation de la concentration du Ca2+ induit une activation de ces canaux, conduisant à une sortie des ions Cl- à travers les canaux chlore-Ca2+ dépendant et une dépolarisation de la membrane plasmique. En revanche, la sortie des K+ des canaux potassiques dépendants du Ca2+ provoque une hyperpolarisation qui résulte en une diminution du tonus vasculaire (Berridge MJ., 2006) (Brozovich FV. et coll., 2016), ii) une initiation pharmaco-mécanique, suite à la liaison d’un agoniste à un récepteur spécifique, ce qui fait augmenter par conséquence le taux du calcium cytosolique par la libération des ions Ca2+ des réservoirs intracellulaires. Plusieurs mécanismes sont proposés pour cette initiation pharmaco-mécanique : le plus important consiste en une activation de la cascade des phosphatidylinositol, qui provoque l’augmentation de la concentration d’IP3, qui après liaison à son récepteur, provoque une libération du Ca2+ du RS (Baro I. et coll., 1995) (Berridge MJ., 2006) (Brozovich FV. et coll., 2016).

II.2.6.4. Rôle du Ca2+ dans la relaxation des

CMLV

La relaxation des muscles lisses n’est pas un phénomène passif comme cela était classiquement avancé, il s’agit plutôt d’un processus bien contrôlé et actif. La relaxation des CMLV se produit soit par l’élimination du stimulus contractile, soit par l’action directe d’une substance qui provoque l’inhibition du mécanisme contractile (par exemple le facteur natriurétique auriculaire, une hormone synthétisée par l’oreillette droite du cœur et qui possède une activité vasodilatatrice) (Webb RC., 2003). Quelle que soit sa cause, la relaxation des muscles lisses nécessite une diminution de la concentration du Ca2+ intracellulaire (Horowitz A. et coll., 1996) (Carvajal JA. et coll., 2000) (Consigny PM., 1991) et une augmentation de l’activité de la phosphatase de la MLC (pour Myosin Light Chain), qui est un enzyme qui déphosphoryle la chaîne légère régulatrice de la myosine (Somlyo AP. et coll., 1999).

musculaires lisses. Plusieurs mécanismes sont impliqués dans l'élimination du Ca2+ cytosolique et impliquent le réticulum sarcoplasmique et la membrane plasmique. L'absorption de Ca2+ dans le réticulum sarcoplasmique dépend de l'hydrolyse de l'ATP par une pompe portant une enzyme dépendante du magnésium : la Ca2+-ATPase du RS (SERCA) qui, une fois phosphorylée, lie deux ions Ca2+, qui sont ensuite déplacés vers le côté luminal du RS et libérés. Le Mg2+ est nécessaire pour l'activité de cette enzyme; il se lie au site catalytique de l'ATPase pour enclencher la réaction. Les protéines de fixation au Ca2+ du RS du muscle lisse, telles que la calsequestrine et la calréticuline contribuent également à la diminution des taux intracellulaires de Ca2+ (Webb RC., 2003) (Woodrum DA. et Brophy CM., 2001) (Mitchell BM. et coll., 2003) (Solaro RJ., 2000).

De même, les échangeurs Na+/Ca2+, localisés au niveau de la membrane plasmique des cellules musculaires lisses aident à la diminution de la concentration du calcium intracellulaire et permettent l’expulsion du Ca2+ de la cellule contre son gradient de concentration, en l’échangeant avec Na+sans consommer d’énergie (Webb RC., 2003).

II.2.6.5. Les canaux et les récepteurs sensibles