Chapitre 1. Radiothérapie : généralités et principes
2. Compartiment vasculaire et fonctions biologiques associées
La régulation de la fluidité du sang est un processus actif assuré par l’inhibition permanente du processus de coagulation par les CE. Ces dernières jouent donc un rôle clef dans la modulation de l’hémostase primaire (Figure 19). A l’état basal, les CE assurent l’oxygénation et l’apport nutritif des tissus et évitent donc tout mécanisme pouvant entraver la circulation du flux sanguin. Pour se faire, l’endothélium possède une surface anticoagulante, antiagrégante et thromborésistante. Parmi les mécanismes anticoagulants les plus importants, on distingue la synthèse constitutive de la thrombomoduline (TM) par les CE. Cette dernière possède des propriétés anticoagulantes intrinsèques et est soit libérée dans la circulation ou soit associée à la membrane des CE. La TM agit comme un cofacteur en se fixant sur la protéine C et augmente ainsi son activité anticoagulante (Wang et al. 2007). La surface de l’endothélium est également recouverte d’une structure glycanique dense appelée le glycocalyx contenant des héparanes sulfates qui assurent le maintien du phénotype anticoagulant en se fixant à l’anti-thrombine III et inactive la thrombine. Enfin, les CE sécrètent des inhibiteurs de type TFPI (Tissue Factor Pathway Inhibitors), qui bloquent l’initiation de l’activation de la coagulation. En cas de dommage vasculaire, les CE sont capables de moduler l’ensemble de ces mécanismes et acquièrent un phénotype procoagulant et antifibrinolytique pour permettre la formation du clou plaquettaire.
Chapitre 4. Compartiment vasculaire et dommages radio-induits
80 Le maintien de l’intégrité et de l’étanchéité du tapis endothélial est assuré par la présence d’un important réseau de jonctions intercellulaires. Cela permet aux CE de contrôler finement le passage de molécules présentes dans la circulation sanguine vers l’espace interstitiel, on parle de perméabilité vasculaire. La nature des jonctions va déterminer le passage des molécules en fonction de leur taille (Figure 19). De façon générale, le maintien de l’endothélium est assuré par les jonctions serrées suite à la fusion plurifocale de protéines transmembranaires de type claudines et occludines ainsi que des jonctions adhérentes (composées de VE-cadhérine). Les jonctions communicantes assurent quant à elles les échanges d’ions et autres petites molécules entre les cellules. Selon le type de capillaire, les CE peuvent comporter des pores transendothéliaux (ou fenêtres) qui favorisent le passage d’efflux ou de protéines à travers le corps cellulaire. La nature et le nombre de jonctions varient en fonction du type de tissu et des besoins de l’organe (Pober et al. 2007). Enfin, les CE sont également capables de réguler le transport de macromolécules via le transport vésiculaire orchestré par les cavéoles.
Les CE étant en contact direct avec le flux sanguin, elles doivent à la fois assurer la quiescence des leucocytes circulants mais également favoriser leur activation rapide en cas de dommage tissulaire. Elles participent donc directement à l’initiation des réponses
inflammatoire et immunitaire (Figure 19). L’état de quiescence leucocytaire est principalement assuré par la restriction de l’expression de molécules d’adhésion par les CE, de type P-sélectine, au sein de vésicules de sécrétion intracytoplasmiques appelées corps de Weibel-Palades (WPB). A l’état basal, il existe également une faible transcription des gènes codant pour l’E-sélectine, VCAM-1 (Vascular Cell-Adhesion Molecule-1) et ICAM-1 par les CE. On distingue schématiquement deux types d’activation des CE. Tout d’abord l’activation de type I qui est mise en place dans les premières minutes après l’apparition de stimuli. Cette activation fait intervenir les récepteurs couplés aux protéines G tel que le récepteur à l’histamine qui va avoir pour conséquence l’augmentation du taux intracytoplasmique en ions Ca2+ qui favorise l’exocytose des WPB et la libération de P-sélectine à la surface des CE. L’expression de P-sélectine permet le recrutement des GN et l’expression des CAM favorise l’extravasation de ces derniers à travers la barrière endothéliale. De plus, les CE expriment une autre protéine essentielle à la transmigration des GN et des monocytes, la protéine PECAM-1 (Platelet Cell-Adhesion Molecule-1) ou CD31 (Gaugler et al. 2004). L’activation de type II se met en place en réponse à des stimuli pro-inflammatoires plus soutenus et
Chapitre 4. Compartiment vasculaire et dommages radio-induits
81 SHUVLVWDQWV /H 71)Į HW O¶,/ VRQW OHV PpGLDWHXUV SURWRW\SLTXHV GH FHWWH UpSRQVH HW YRQW LQLWLHU O¶DFWLYDWLRQ GHV IDFWHXUV GH WUDQVFULSWLRQ 1)ț% HW $3 $FWLYDWRU 3URWHLQ 'H PDQLqUHJOREDOHOHUHFUXWHPHQWGHVOHXFRF\WHVHWO¶LQWHQVLWpGHODUpSRQVHLQIODPPDWRLUHVRQW SOXVVRXWHQXVGDQVOHFDVG¶XQHDFWLYDWLRQGHW\SH,,
Figure 19 : Les principales fonctions de l’endothélium vasculaire.
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Chapitre 4. Compartiment vasculaire et dommages radio-induits
82 encore du PAF (Platelet Activator Protein-1) qui favorisent un phénotype contractile des CMLVs propice à la formation du caillot (Pober et al. 2007).
Enfin, l’endothélium participe directement à la formation de nouveaux vaisseaux via le processus d’angiogenèse (Figure 19). Ce phénomène est caractérisé par la formation de nouveaux vaisseaux à partir de vaisseaux préexistants. Il est initié par la dégradation de la lame basale et la MEC environnante. Les CE activées migrent, prolifèrent et assurent la formation d’un nouveau plexus capillaire par bourgeonnement ou par intussusception (subdivision d’un vaisseau) (Milliat et al. 2008a). La formation d’un nouveau réseau vasculaire peut également être la conséquence du recrutement, de la différenciation et de la prolifération des progéniteurs endothéliaux. Ce phénomène est identifié par le terme de vasculogenèse. La formation de nouveaux vaisseaux s’avère en effet nécessaire dans certains contextes, comme lors de la cicatrisation tissulaire afin de soutenir l’action des cellules mésenchymateuses et la synthèse de MEC, ou encore au cours de l’embryogenèse. L’angiogenèse est également associée au cancer et à la dissémination métastatique. Les facteurs angiogéniques les mieux décrits à ce jour sont le VEGF (Vascular Endothelial Growth Factor), le FGF2 (Fibroblast Growth Factor 2), l’angiopoiétine-1 et -2 via l’activation du récepteur tyrosine kinase Tie2, et le PDGF.