a. Entrée des LTs par les HEVs
En périphérie les lymphocytes T circulent entre les différents organes lymphoïdes secondaires : les ganglions périphériques, les ganglions mésentériques, la rate et les tissus lymphoïdes associés aux muqueuses (MALT) comme les Plaques de Peyer. δ’entrée des LTs au sein de ces organes se fait via des structures capillaires de type HEVs (High Endothelial Venules), qui sont spécialisées dans le homing les lymphocytes T. Le phénotype et la fonction des HEVs sont
régulés par les cellules dendritiques CD11c+. En leur absence les HEVs sont immatures et ne
peuvent recruter les LTs (Girard et al., 2012). La migration des lymphocytes T dans les ganglions se déroule en quatre étapes (figure 15) :
- « Rolling » : les interactions entre les molécules d’adhésions exprimées par les LTs, la
L-selectin (CD62L) et les motifs Lewis X des glycoprotéines exprimées par l’endothélium permettent aux LTs de ralentir leur course.
- « Sticking » : les HEVs expriment constitutivement CCL21, une chimiokine, qui est
captée par le récepteur CCR7 à la surface des lymphocytes T. Cette interaction permet d’activer l’intégrine δFA-1 (Leukocyte Function-Associated antigen 1) exprimé par les
LTs. La liaison de LFA-1 aux molécules d’adhésion des HEVs, ICAε1/2 (InterCellular
Adhesion Molecule 1/2), induit l’arrêt des lymphocytes.
- « Crawling » : au cours de cette étape les LTs rampent à la surface des cellules endothéliales.
- « Transmigration » : les lymphocytes T passent entre deux cellules endothéliales pour
entrer dans le ganglion. Cette étape est facilitée par les cellules fibroblastiques réticulaires (FRCs), qui s’écartent les unes des autres pour former des « rampes de sorties ».
Figure 15: Entré d'un lymphocyte T dans un ganglion. Issue de (Girard et al., 2012).
Une fois l’endothélium traversé, les lymphocytes CD4 TN vont se localiser principalement dans
la zone T du ganglion. Ici ils vont pouvoir scanner les cellules dendritiques et autres APCs
(cellules B, macrophages) à la recherche de l’antigène dont ils sont spécifiques et de signaux
de survie. Si les cellules ne rencontrent pas cet antigène, elles ne s’activeront pas et retourneront dans la circulation via les vaisseaux lymphatiques efférents et le canal thoracique (von Andrian
and Mempel, 2003). δ’équipe de RN. Germain a pu quantifier et estimer à 12h le temps de
transit des LTs CD4+ dans un ganglion. De plus, par une technique de microscopie intra-vitale,
ils ont également visualisé et quantifié le temps d’interaction entre les δTs et les DCs. Cette rencontre dure en moyenne 3 à 4 minutes avec des interactions brèves pour la plupart et certaines rares pouvant aller jusqu’à plus de 15 min. D’après ces résultats ils ont estimé que les lymphocytes T CD4+ analysent 160 à 200 cellules dendritiques à chaque passage dans les
ganglions (Mandl et al., 2012). δorsque ces interactions ne conduisent pas à l’activation des
cellules, elles participent à leur survie. En effet cette rencontre TCR-CMHII permet aux LTs
CD4+ de recevoir des signaux dus à la reconnaissance d’un peptide du Soi, appelé « Tonic
Signaling ». Ce Tonic Signaling influence la survie, comme nous l’avons vu précédemment,
b. Sorties des LTs
De manière similaire à la sortie du thymus, les lymphocytes T utilisent principalement l’interaction en leur récepteur S1PR1 et la chimiokine S1P, présente en grande quantité dans la lymphe, pour sortir vers le vaisseau lymphatique efférent. Dans le ganglion, la migration des
LTs est essentiellement régulée par l’axe CCR7-CCL19/21. CCR7 étant exprimé par les LTs et
les chimiokines CCL19 et 21 par les FRCs. Le signal induit par cette interaction entre également en jeu dans la rétention des δTs à l’intérieur du ganglion. Ce signal peut être outrepassé par celui induit par S1P-S1PR, ce qui permet la sortie les lymphocytes T.
Plusieurs mécanismes régulent l’expression de S1PR1 à la surface des LTs. Comme nous l’avons vu, la protéine CD69 induite suite à un signal TCR régule négativement S1PR1. Au niveau transciptionelle, le facteur de transcription Klf2 (Krüpple-like factor 2) induit l’expression de S1PR1 (Skon et al., 2013). Klf2 étant sous le contrôle de Foxo1, un TF exclu du noyau suite à une stimulation TCR. Au cours de leur trajet dans le ganglion, les lymphocytes T expriment progressivement S1PR1 en réponse à une faible quantité de S1P dans le ganglion
(Park et al., 2012). Cependant lors d’une interaction avec une APC, le signal TCR reçu par les
lymphocytes T va induire l’expression de CD69 ainsi que l’exclusion nucléaire de Foxo1, inhibant l’expression de S1PR1. Une fois l’interaction terminée, l’entrée nucléaire de Foxo1, permettant l’expression de Klf2, plus la perte de CD69 vont induire l’expression de S1PR1 à la surface des LTs et permettre leur sortie.
sérine/thréonine. δ’activation de ces voies, en plus de la signalisation TCR, procure aux cellules effectrices la capacité de produire des cytokines spécifiques et joue un rôle important dans l’induction des facteurs de transcription majeurs qui caractérisent chaque population. De nombreuses études, basées sur l’utilisation de modèles de souris KO pour certains récepteurs aux cytokines, ont mis en évidence l’importance des interleukines et nous permettent aujourd’hui d’orienter in vitro la différenciation les LTs CD4+ naîfs.
Chaque type d’effecteur produit des cytokines spécifiques qui leur confèrent des caractéristiques propres et des rôles particuliers. C’est pourquoi, avec cette multitude d’effecteur possible, « les lymphocytes T CD4+ jouent un rôle central dans la fonction du
système immunitaire : Ils aident les cellules B à fabriquer des anticorps, augmentent et maintiennent les réponses des cellules T CD8+, régulent la fonction des macrophages,
orchestrent les réponses immunes contre une large variété de micro-organismes pathogéniques et régulent ou suppriment les réponses immunes à la fois pour contrôler l’auto-immunité et ajuster la magnitude et la persistance des réponses. ». Issue de (Zhu et al., 2010).