Une fois dans l’organisme, le virus franchit la barrière épithéliale et peut entrer en contact avec les lymphocytes CD4+ et les cellules de Langerhans. Des abrasions à la surface mucosale permettent la rencontre directe au niveau de l’épithélium basal et du stroma du VIH-1 avec ses cellules cibles : les lymphocytes T, les cellules dendritiques et les macrophages [408] (figure 29).
Figure 29 : Dissémination du VIH-1 et infection des cellules du système immunitaire.
Lors de la transmission sexuelle le VIH atteint la surface mucosale où il est capturé par les cellules dendritiques (DC) immatures. Les DC immatures migrent dans les tissus lymphoïdes où elles sont différenciées en DC matures et peuvent présenter les antigènes viraux aux lymphocytes T permettant ainsi la dissémination du virus. Le VIH-1 peut également infecter de manière directe des lymphocytes T CD4+ et des macrophages [409].
107 a) Les cellules dendritiques
Lors d’une infection, les cellules dendritiques (DC) jouent un rôle essentiel dans la mise en place d’une réponse immunitaire adaptative. Dans les muqueuses les DC immatures circulent en continu afin de reconnaitre et d’internaliser les pathogènes traversant la barrière épithéliale. L’internalisation du pathogène initie la maturation des DC qui migrent alors vers les tissus lymphoïdes tels que les ganglions lymphatiques. Ces tissus étant fortement enrichis en lymphocytes T CD4+ (LT4), les DC matures peuvent alors induire l’activation des LT4 via la présentation d’antigènes viraux préalablement digérés.
Etant donné leur localisation dans les muqueuses orales et vaginales ainsi que dans les tissus lymphoïdes, il a été proposé que les DC soient parmi les premières à entrer en contact avec le VIH-1 lors de transmission sexuelle. Il a également été suggéré que les DC jouent un rôle important au niveau des tissus lymphoïdes dans la propagation du VIH-1 aux LT4 qui sont la principale source de réplication et de dissémination du VIH-1 [409].
En ce qui concerne l’infection par le VIH-1, deux voies d’entrée des virions dans les DC ont été décrites. Les DC présentent dans le stroma expriment à leur surface la molécule DC- SIGN (DC-specific intercellular adhesion molecule 3 (ICAM3)-grabbing non-integrin). La molécule DC-SIGN interagit avec la protéine d’enveloppe gp120 permettant l’internalisation de plusieurs virions VIH-1 au sein de vésicules d’endocytose qui seront ensuite phagocytés [410,411]. Les DC sont également sensibles à l’infection « naturelle » car elles expriment à leur surface le récepteur CD4 et le corécepteur CCR5 du VIH-1 [412,413].
Il est important de noter qu’un sous-type particulier de DC nommé cellules de Langerhans, semblent également sensibles à l’infection par le VIH-1. Ces cellules présentent dans les muqueuses possèdent à leur surface le récepteur CD4 et les corécepteurs CCR5 et CXCR4 du VIH-1 [414] ainsi que la protéine cellulaire langerine qui semble impliquée dans la capture de virions afin de protéger les cellules de Langerhans de l’infection [415]. Cependant ces observations sont encore controversées.
L’infection par le VIH-1 des DC interfère avec leur capacité de présentation d’antigènes ce qui contribue à l’évasion virale face au système immunitaire de l’hôte. En effet les DC provenant d’individus porteurs du VIH-1 sont nettement moins efficaces pour stimuler l’activation des lymphocytes T en comparaison avec des DC de donneurs sains [416]. Cependant l’impact de l’infection par le VIH-1 des DC sur leur capacité d’activation de réponses T spécifiques n’est pas encore clairement définit. Il a notamment été montré que les DC matures de patients infectés ne permettent pas la stimulation de réponse cellulaire de
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type T induisant la synthèse de la cytokine IL-10 impliquée dans une réponse immunosuppressive [417]. Au contraire, certaines études ont mis en évidence que les DC de patients infectés peuvent induire efficacement une réponse associée aux lymphocytes T CD8+ cytotoxiques [418]. Ce qui suggère que la modulation induite par le VIH-1 des molécules de présentation des antigènes sur les DC n’empêche pas nécessairement leur capacité d’activation de la réponse cytotoxique.
La transmission du VIH-1 entre les DC infectées et les LT4 passe par différentes voies. Un mécanisme de trans-infection implique les jonctions cellules-cellules formant la synapse dite infectieuse médiée par les molécules DC-SIGN. Une seconde voie de trans-infection est corrélée à la libération d’exosomes associés au VIH-1. La voie de cis-infection est associée à la libération de particules virales fonctionnelles suite à la réplication du virus dans les DC. L’ensemble de ces mécanismes coexistent in vitro et semblent impliquer les corécepteurs CCR5 et CXCR4 du VIH-1 [409].
b) Les lymphocytes T
Succinctement, l’infection par un pathogène induit tout d’abord l’activation de la réponse immunitaire dite innée. Il s’agit d’une réponse rapide à l’infection faisant intervenir de nombreux facteurs cellulaires induisant notamment le phénomène d’inflammation. Les DC jouent essentiellement un rôle clé dans l’établissent de la réponse adaptative plus lente mais spécifique. La maturation des DC, stimulée par les cytokines IL-4 et GM-CSF, confère à ces cellules leur capacité de présentation d’antigène. L’activation des LT4 par les DC contribue par la suite à l’élaboration de réponse T de type Th1 ou Th2 via la sécrétion de cytokines IL- 12 et IFN-γ ou IL-4 respectivement. Les lymphocytes Th1 sécrètent à leur tour un panel de cytokines et de chimiokines dont IL-2, IL-3, IL-12, IFN- γ, TNF-α, GM-CSF… permettant entre autre l’activation des lymphocytes T CD8+ cytotoxiques permettant la lyse des cellules infectées et l’activation des lymphocytes B associés à la mise en place d’une réponse humorale médiée par la production d’anticorps ciblant spécifiquement des épitopes du pathogène. L’activation de la voie Th2 est également impliquée, et de manière plus efficace dans cette réponse humorale.
Les lymphocytes T CD4+ (LT4) représentent la cible majeure du VIH-1. Comme indiqué précédemment la présence à la surface du récepteur CD4 et du corécepteur CCR5 ou CXCR4 est nécessaire à la reconnaissance et l’entrée du virus dans les LT4. Suite à la présentation d’antigènes viraux par les DC, Les LT4 activés prolifèrent permettant ainsi la
109 réplication rapide et efficace du virus. Dans ces conditions de primo-infection la réplication du virus est associé à un fort effet cytopathique dans ces cellules, diminuant ainsi considérablement le temps de demi-vie des LT4 activés infectés étant normalement de plusieurs jours. Le VIH-1 possède également la capacité d’infecter les LT4 mémoires et ainsi former un réservoir de latence virale.
La mise en place d’une réponse immunitaire adaptative lors de la primo-infection au VIH-1 conduit notamment à la prolifération de lymphocytes T CD8+ (LT8) conduisant à l’augmentation de leur concentration dans le sang de patients infectés qui est corrélée à une diminution de la charge virale. Les cellules LT8 sont dites cytotoxiques car elles peuvent reconnaitre des antigènes viraux à la surface de cellules infectées et induire leur lyse via la sécrétion de perforines. Ainsi leur activité cytotoxique spécifique représente une arme majeure mise en place par le système immunitaire pour l’élimination de cellules infectées par le VIH-1, cependant lors de l’établissement du stade SIDA la réplication excessive du virus est corrélée à une forte déplétion des LT8.
c) Les lymphocytes B
Les lymphocytes B interviennent plus tardivement dans l’établissement de la réponse immunitaire adaptative et sont les acteurs de la réponse humorale. Une fois activés par les lymphocytes T, leur maturation permet le déclenchement de la production d’anticorps. Le VIH-1 n’est pas capable d’infecter les lymphocytes B, cependant l’infection induit des effets délétères dans la mise en place d’une réponse humorale stable. Il a notamment été montré que le VIH-1 est capable de se fixer à la surface des lymphocytes B ce qui induit le recrutement des protéines du complément naturellement impliqués dans l’immunité innée et ayant pour rôle d’éliminer les cellules infectées [419]. De plus il a été mis en évidence que l’infection par le VIH-1 est associée à une hyperactivition des lymphocytes B conduisant notamment à la production d’anticorps reconnaissant le soi [420].
d) Les autres cellules immunitaires
Les macrophages et les monocytes présentent également à leur surface les molécules CD4, CCR5 et CXCR4 faisant de ces types cellulaires des cibles supplémentaires de l’infection par le VIH-1 [421]. Les macrophages infectés sont moins sensibles que les LT4 à l’effet
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cytopathique induit par l’infection et leur capacité à traverser les barrières hémato- encéphaliques suggère qu’elles pourraient être la source de la dissémination du virus dans le système nerveux centrale [422]. L’infection par le VIH-1 des macrophages semble également participait à l’établissement d’un état d’inflammation chronique en modifiant notamment leur capacité de présentation et de destruction de pathogènes [423].
Les cellules immunitaires NK (natural killer) semblent protéger l’organisme de la progression de la maladie, cependant l’infection par le VIH-1 conduit à un changement de la nature des cellules NK circulantes qui présentent dans ce contexte un défaut dans leur capacité d’induire la lyse cellulaire et de synthétiser diverses cytokines impliqués dans la réponse immunitaire [424].