Cellules souches adultes

l Cellules souches sanguines

Les cellules souches adultes sont généralement incluses, comme nous l’avons dit, en très petit nombre, au sein des tissus spécialisés présents dans l’organisme entier. Les plus connues sont les cellules souches de la moelle osseuse : notre sang est en effet une « usine » très active dont les éléments sont en constant renouvellement. On distingue aujourd’hui les cellules souches hématopoïétiques dites « de long terme » (ou LT-HSC) qui sont à l’origine de ce renouvellement au cours de notre vie. La différenciation des LT-HSC en cellules sanguines et lymphocytaires emprunte plusieurs étapes

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successives : il y a en premier lieu formation de cellules souches hématopoïé-tiques de seconde génération à vie brève (short term hematopoietic stem cells), qui sont multipotentes ; après quoi, ces ST-HSC donnent naissance à des cellules non autorenouvelables, ou MPP, lesquelles sont fi nalement à l’origine des précurseurs immédiats du lignage des cellules lymphocytaires (cellules de l’immunité) et du lignage myéloïde (hématies, plaquettes). Les gènes impliqués dans cette cascade d’événements sont assez bien connus, de même que les facteurs de croissance y intervenant tels que les cytokines, l’érythropoïétine ; on a également connaissance des antigènes présents à la surface des divers intermédiaires cellulaires, ce qui permet de les trier le cas échéant. De longue date on pratique des transferts de moelle osseuse pour lutter contre diverses formes d’anémies résultant de maladies généti-ques, des aplasies liées à des traitements chimiques anticancéreux ou à des irradiations, car les cellules précurseurs hématopoïétiques sont capables de reformer tous les éléments sanguins défi cients. Malheureusement, les véri-tables souches hématopoïétiques de type LT-HSC sont très diffi ciles, voire impossibles à cultiver. Ce sont des cytokines, comme le GM-CSH (granulo-cyte – macrophage – colony stimulating factor) et l’interleukine-3 qui ont été les plus utilisés pour maintenir ces précieuses cellules dans un état poli-fératif. Plus récemment, on a eu recours, avec un relatif succès, au « stem cell factor » et à la « thrombopoïétine ».

À côté des cellules qui sont à l’origine de l’hématopoïèse au sein de la moelle osseuse, la partie mésenchymateuse de la moelle est riche en précur-seurs de tissu endothélial, composante majeure (avec les muscles lisses) des vaisseaux sanguins. Certains auteurs ont postulé l’existence des précurseurs communs aux lignages hématopoïétiques et au système endothélial des vais-seaux (hémangioblastes).

D’autres auteurs ont cru pouvoir mettre en évidence, dans le tissu médullaire, de véritables cellules souches pluripotentes (Verfaillie) ayant des propriétés assez semblables à celles des cellules souches embryonnaires.

Si la moelle constitue le véritable réservoir des cellules souches à destinée hématopoïétique, l’attention s’est également portée récemment sur d’autres sources. On trouve, en effet, de telles cellules souches dans le sang périphé-rique, le placenta, le cordon ombilical. L’utilisation clinique des cellules régénératrices de l’hématopoïèse est assez diversifi ée, qu’il s’agisse de lutter contre les leucémies, les lymphomes, les maladies génétiques du sang, diverses maladies auto-immunes ou, comme déjà signalé, d’accompagner la chimiothérapie des cancers.

l Autres types de cellules souches adultes

Une autre catégorie de cellules souches adultes a fait l’objet de nombreux travaux et a donné lieu à des applications médicales remarquables. Il s’agit des cellules souches de l’épiderme cutané, elles-mêmes à l’origine des kératino-cytes convertibles en tissu épidermique et en follicules pileux (H. Green). La possibilité de les cultiver in vitro sur une large échelle s’est avérée d’une très grande utilité pour le traitement des grands brûlés.

Mais si les cellules souches hématopoïétiques et celles de la peau ont été de loin les mieux étudiées, de très nombreux travaux ont néanmoins été consacrés, depuis plus d’une décennie, à d’autres types de cellules souches adultes. Citons à ce propos celles du muscle squelettique, de la pulpe dentaire, des vaisseaux sanguins, du tissu endothélial et des muscles lisses, du système digestif, de la cornée, de la rétine, du foie, du pancréas… Une mention parti-culière doit être faite ici des travaux consacrés aux cellules-précurseurs, appa-remment très voisines des véritables cellules souches du muscle squelettique (Montarraset al., 2007), ce qui offre des perspectives importantes en thérapie cellulaire pour les dystrophies dégénératives de type Duchenne (cf. supra).

(Dans la paroi aortique existe également une catégorie de cellules souches multipotentes qui se convertissent en cellules endothéliales et en cellules musculaires (Cossu G.).)

l Cellules souches neurales

Mais l’une des illustrations la plus remarquable et la plus inattendue concerne ici la découverte des cellules souches neurales capables de régénérer du tissu nerveux et glial. Leur existence est longtemps passée inaperçue et leur mise en évidence est relativement récente (B. Reynolds et S. Weiss, 1992 ; C. Lois et Buylha, 1993 ; Ron Mc Kay, 1997 ; F. Gage, 2000). Elle a suscité et continue de susciter un grand enthousiasme chez les neurobiologistes et en médecine, dans la perspective de thérapies cellulaires dirigées vers diverses maladies neuro-dégénératives. Un dogme a été ébranlé selon lequel les neurones du système nerveux central sont incapables de renouvellement. Les régions du cerveau des mammifères, où a été mise en évidence cette neuro-génèse, sont les zones sous-ventriculaires, (parties latérales des ventricules du cerveau antérieur (en anglais : forebrain)). Les cellules souches existant dans cette zone particulière engendrent in vivo des progéniteurs neuronaux qui migrent pour atteindre le bulbe olfactif au niveau duquel ils se conver-tissent en neurones granulaires. Cultivées in vitro, les cellules souches de la zone sous ventriculaire forment, en premier lieu, des amas de cellules arron-dies, ou « neurosphères », avant que n’apparaissent les trois types majeurs de cellules neurales typiques du système nerveux central : neurones, astrocytes et oligodendrocytes.

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D’autres sites de formation de neurones ont été décrits dans l’ hippocampe, où résident les cellules de la zone granulaire (que les neuro-anatomistes appellent le gyrus-dentatus). On peut également ranger, dans la catégorie des cellules souches neurales, les cellules dites de la « crête neurale » (N. Le Douarin) lesquelles sont à l’origine des neurones sympathiques et para-sympathiques ainsi que de nombreux tissus non neuronaux. Enfi n, et bien qu’il ne s’agisse pas, ici, de cellules souches adultes, les biologistes ont également observé que les cellules fœtales humaines provenant de la région du mésencéphale pouvaient être utilisées pour pallier, au moins temporaire-ment, les dégénérescences neuronales qui surviennent chez les parkinsoniens et qui conduisent à la mort des cellules doparminergiques (M. Peschanski)¹⁵.

Avant de quitter le chapitre des cellules souches adultes et de nous tourner vers les perspectives (et les débats) qui entourent l’utilisation poten-tielle des cellules souches embryonnaires humaines, il convient d’évoquer une série d’observations faisant état d’une propriété inattendue de cette première catégorie de cellules : à savoir leur plasticité.

l Plasticité des cellules souches adultes

En 1999, paraissait en effet un premier article faisant mention de cette propriété (C.R. Bjornson, 1999). Il y était relaté que, dans certaines conditions, des cellules nerveuses pouvaient adopter un phénotype de cellules hémato-poïétiques ! De multiples exemples, venant en confi rmation de cette étonnante

« plasticité », allaient être avancés par la suite. Ainsi, des cellules de moelle, considérées par leurs auteurs comme d’authentiques cellules souches héma-topoïétiques auraient, en dehors de leur capacité classique de régénération sanguine, celle de former, chez l’animal, des cellules de muscles squelettiques, selon des critères de marquage appropriés (Ferrari et coll., G. Cossu et coll., Muligan, Grusson et coll.). Elles posséderaient également l’aptitude à former des cellules du myocarde (Jackson et coll.), des cellules hépatiques (Patterson et coll., Lagasse et coll.) ou encore des cellules nerveuses (Woodbury). Symé-triquement, en quelque sorte, on a rapporté la formation à partir de cellules souches de muscle de cellules sanguines chez des souris aplasiques (c’est-à-dire dont la moelle osseuse n’est plus fonctionnelle). Des cellules de cerveau peuvent engendrer du muscle, etc. Ces diverses observations ont été interpré-tées comme prouvant l’existence, sous certaines conditions, de vrais processus de « transdifférenciation ». Certains auteurs (H. Blau) ont postulé que chez l’animal circuleraient par la voie sanguine, des cellules souches ayant des

15. Il est intéressant toutefois de signaler qu’en 1999, l’équipe de Ron McKay avait observé que les cellules ES de souris pouvaient, dans certaines conditions de culture in vitro, se différen-cier pour former un grand nombre de neurones producteurs de dopamine.

potentiels de différenciation pouvant se traduire par tel ou tel phénotype selon la nature du tissu au voisinage duquel elles parviennent, cette différenciation s’exprimant en particulier lorsque ce tissu est lésé et libère ainsi des facteurs de tropisme appropriés. Une variante de cette hypothèse est que chaque niche tissulaire hébergerait divers types de cellules souches adultes présentant des potentialités de différenciation distinctes. Ce serait l’environnement créé par le tissu adulte avec lequel elles viennent en contact, en dernier ressort, qui déterminerait le destin phénotypique de ces cellules souches.

Sans remettre en cause les observations proprement dites se rapportant à ces phénomènes de « plasticité », il convient néanmoins d’être prudent quant à leur interprétation. En effet, des publications récentes semblent invalider l’hypothèse d’une transdifférenciation ; la fusion des cellules souches, propres à une niche tissulaire spécifi que, avec des cellules différenciées d’autres tissus serait une explication pour le moins plausible !