Abréviations SAPL : syndrome des antiphospholipides
III- 1-2.Anticorps anti bêta-2-glycoprotéine I
La β2-GPI (figure 2), également appelée apolipoprotéine H, est une glycoprotéine plasmatique décrite pour la première fois en 1961 par Schultze et al [21, 34].
Elle est synthétisée principalement dans le foie mais également dans les cellules endothéliales et placentaires [17, 21, 36], ce qui suggère la possibilité que ces organes puissent être affectés par les aβ2-GPI [21], et circule dans le plasma où elle se trouve sous
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forme libre (environ deux tiers) ou sous forme associée aux lipoprotéines (environ un tiers)
[17]. Son taux avoisine 200 mg/l.
Elle est formée d‘une unique chaîne polypeptidique composée de 326 acides aminés et organisée en cinq domaines « sushi » (figure 2) [17, 37].
Figure 2 : Représentations structurales de la β2-GPI. (A) [38] et (B) [39].
La β2-GPI présente une forte affinité pour les molécules chargées négativement comme l‘ADN, l‘héparine et les PL anioniques comme la phosphatidylsérine. C‘est au niveau du cinquième domaine que se situe le site de liaison aux PL anioniques constitué de deux résidus, la Lys305 et la Lys317 (figure 3).
La β2-GPI existe sous deux états conformationnels, l‘un circulaire et circulant dans le plasma et l‘autre ouvert et lié aux PL [17, 37].
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Figure 3 : Structure de la β2-GPI et site d‘interaction entre le 5e domaine et les charges négatives des phospholipides anioniques présents sur la bicouche.
N = radicaux glycosylés présents sur les domaines III et IV [21].
L‘affinité de la β2-GPI pour les phospholipides est bien décrite mais la plupart du temps sur des surfaces phospholipidiques anioniques non physiologiques.
En condition physiologique, il est cependant clairement établi que la β2-GPI possède une faible affinité pour les phospholipides anioniques comparée aux facteurs de la coagulation
[40-43].
Cette affinité est très fortement dépendante de la quantité en phospholipides anioniques, de la force ionique ainsi que de la concentration en calcium [42,43].
Parmi les anti-β2-GPI, seuls ceux qui sont dirigés contre le domaine I de la protéine sont fortement associés à un risque thrombotique.
L‘épitope reconnu par la partie Fab de ces anticorps, qui comprend la séquence peptidique Arg39-Arg43, est cryptique quand la β2-GPI est sous forme circulaire mais devient accessible quand la β2-GPI se fixe à une surface anionique comme les membranes plasmiques (figure 4) [17].
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Figure 4 : Modèle général d‘activation cellulaire par les anti-β2-GPI [17].
La β2-GPI est sous forme circulaire au niveau plasmatique et sa fixation au niveau des phospholipides induit un changement conformationnel permettant la reconnaissance par les anticorps qui vont induire une dimérisation de la β2-GPI augmentant encore son affinité pour les phospholipides et les récepteurs membranaires de la β2-GPI conduisant à l‘activation cellulaire [17, 44, 45].
Les anti-β2-GPI pathogènes provoquent une dimérisation de la β2-GPI à l‘origine d‘une plus forte affinité de ce complexe anticorps-antigène pour les surfaces anioniques [17]. Une augmentation d‘un facteur 100 à 1000 a été décrite [42, 44, 46].
Les dernières données publiées suggèrent que la dimérisation de la β2-GPI induite par ces aPL in vivo serait ainsi responsable des manifestations cliniques du SAPL en perturbant l‘activité des inhibiteurs physiologiques de la coagulation, en inhibant le système fibrinolytique et en activant des cibles cellulaires comme les plaquettes, les cellules endothéliales et les monocytes.
La β2-GPI appartient à la superfamille des protéines régulatrices du complément mais ses effets physiologiques restent encore, à ce jour, méconnus. Son activité anticoagulante in
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vivo est probablement modérée, compte tenu de l‘absence de manifestations thrombotiques chez les sujets porteurs d‘un déficit constitutionnel [17, 47].
Les caractéristiques biochimiques et fonctionnelles de cette protéine sont présentées dans le tableau II [33].
Tableau II : Caractéristiques de la β2-glycoprotéine I humaine [33, 24].
Caractéristiques biochimiques
Polypeptide monocaténaire
-326 aminoacides. -Fortement glycosylé (20%). -PM : 50 KD.
-5 domaines répétitifs de 60 aminoacides. -Forte homologie inter-espèces.
-Polymorphisme allélique : 4 isoformes décrites. -Concentration plasmatique : de 60 à 300 mg/l.
Propriétés
Liaison aux molécules chargées négativement
-Phospholipides anioniques. -ADN.
-Héparine.
Particules :
Mitochondries, virus, corps apoptotiques Plaquettes activées, lipoprotéine Lp(a).
Cellules épithéliales :
Récepteurs d‘endocytose (mégaline).
Fonctions
In vitro
Inhibition de :
-la conversion prothrombine-thrombine.
-l‘activation de la cascade de la coagulation intrinsèque. -l‘activation de la phase contact et de la prékallicréine. -la génération des facteurs Xa et IIa.
-l‘activité du facteur tissulaire.
-l‘interaction entre protéine S et C4b binding protein. -l‘activation de la protéine C. -l‘agrégation plaquettaire. In vivo Inconnues -Anticoagulante ? -Anti-athérogène ? -Opsonine ?
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III-1-3. Lupus anticoagulant
Le terme « lupus anticoagulant » (LA) est impropre parce que le LA n‘est pas spécifique du LEAD et parce que sa présence est associée à des évènements thrombotiques in vivo bien qu‘il exerce une action anticoagulante in vitro [21].
Ces anticorps sont détectés sur la base de leur capacité à prolonger certains tests de coagulation dépendant des phospholipides. La détection des LA doit se pratiquer selon les dernières recommandations de l‘International Society on Thrombosis and Haemostasis (ISTH) [16, 21].
Sous le terme « LA » sont regroupés des anticorps qui diffèrent par leur dépendance ou non à la présence de cofacteurs plasmatiques, par la nature de ces cofacteurs et par leur implication dans les complications thrombotiques [21].
Les LA non dépendants en cofacteurs sont, comme les aCL, retrouvés essentiellement au cours d‘infections [21].
Quant aux cofacteurs, plusieurs protéines plasmatiques sont impliquées et, en premier lieu, la β2-GPI [21].
Plusieurs auteurs, et en particulier Arnout [21, 48], ont montré que certains LA étaient en fait l‘expression fonctionnelle des aβ2-GPI. De même, Roubey et al. ont montré que des plasmas avec activité LA étaient capables de prolonger le temps de coagulation d‘un plasma normal et que cet effet disparaissait quand la β2-GPI était éliminée de ces plasmas [21, 49].
Les LA dépendants en β2-GPI sont considérés comme les plus associés à un risque de thrombose et les plus impliqués dans la pathogénie thrombotique [21, 50].
L‘activité anticoagulante in vitro de certains LA est dépendante de la présence de prothrombine et il a été rapporté que certains anticorps anti-prothrombine peuvent, eux aussi, exercer une activité LA [21, 51]. Cependant, la relation entre le risque de thrombose et ces LA est moindre, comparée à celle des LA dépendants en β2-GPI.
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L‘hétérogénéité des LA est d‘autant plus acceptée que des protéines plasmatiques, autres que la β2-GPI et la prothrombine, ont aussi été proposées comme cofacteurs des LA. Parmi elles, l‘annexine V qui est une protéine essentiellement placentaire, mais la relation entre LA dépendants en annexine V et thrombose est fortement controversée [21, 52].