Analyses statistiques

Toutes les analyses ont été effectuées à l'aide du logiciel « Statistical Analysis System » (SAS version 9.2). Pour répondre à l'objectif primaire et pour toutes les autres comparaisons, un niveau de signification statistique fixé à 95% (valeur p < 0,05) a été considéré statistiquement significatif. Des intervalles de confiance (IC) à 95% ont été calculés pour appuyer la signification statistique et donner une mesure de précision pour chacune des mesures d'associations. Un rapport de hasard (RH) inférieur à 1 (RH < 1) signifiait que la survie était meilleure dans le groupe des patientes sous EC et l'inverse s'il était supérieur à 1 (RH > 1). Un RH qui égalait 1 signifiait que la participation aux EC et la survie étaient indépendants l'un de l'autre.

4.5.1. Hypothèse nulle

Dans le but de tester la signification statistique pour estimer s'il y avait une association probable entre le fait de participer à un EC et la survie, l'hypothèse nulle amenée était : il n'y a pas de différence de survie entre les patientes avec un carcinome du sein infiltrant non métastatique ayant participé à un EC par rapport à celles qui n'y ont pas participé.

4.5.2. Taille de l'échantillon

Alors que la collecte de données a été réalisée en rétrospective, les analyses ont été effectuées sur une taille d'échantillon qui était fixe. Avec les données disponibles, la médiane du ratio de la survie a été calculée pour le groupe sous EC par rapport à celui non sous EC. Entre 1982 et 2008, 6 794 femmes ont été diagnostiquées d'un cancer du sein infiltrant non métastatique. Les patientes sous EC représentaient 16,7% (1 137) de cette population et le nombre de décès totalisaient 1 742 au 31 octobre 2008. Avec une puissance de 90% (a = 0,05; P - 0,1), l'étude était en mesure de détecter un RH de 0,81 en faveur des femmes sous EC (87, 88).

4.5.3. Analyse de survie de Kaplan-Meier

Pour mettre en relief l'effet sur la survie de participer ou non à un EC (variables dichotomiques), des courbes de survie de Kaplan-Meier (KM) ont été calculées pour chacun des deux groupes. D'abord, elles ont été calculées pour les patientes avec un cancer du sein infiltrant non métastatique n'ayant pas participé à un EC et ensuite pour les patientes avec un cancer du sein infiltrant non métastatique ayant participé à un EC.

4.5.4. Comparaison de la survie avec le modèle de Cox

Les courbes de survie de KM ont été comparées en utilisant le modèle des risques proportionnels de Cox qui a permis de tenir compte du temps dans la survenue des décès pour les deux groupes. Avant d'effectuer les analyses avec le modèle de Cox, le respect de l'hypothèse de la proportionnalité pour confirmer la validité de la mesure a été vérifié. Pour ce faire, certaines conditions ont été prises en compte. Premièrement, les courbes de KM calculées devaient, en tout temps, ne pas se croiser. Deuxièmement, la proportionnalité du RH devait être respectée. En effet, si la fonction des courbes du graphique du logf-log(survie)] et la fonction du log(temps) étaient parallèles, il y avait une constance dans le temps et la condition était ainsi respectée pour toutes les variables étudiées.

Compte tenu des différences souvent relevées entre les groupes de comparaison (sous EC versus non sous EC) et de l'influence importante qu'elles peuvent avoir sur la survie, les variables de l'âge et du stade ont été traitées différemment des autres covariables pour l'ajustement des modèles. Pour permettre une comparaison valide et plus représentative de la réalité, l'âge et le stade ont été rendus plus homogènes dans les analyses à l'aide d'une technique de stratification qui permettait de mieux prendre en compte les facteurs de confusion. Ainsi, l'âge (<49, 50-59, 60-69, >70) et le stade (I, II, III, inconnu) ont été divisés en quatre catégories chacun, pour un total de 16 strates possibles. Ensuite, l'option STRATA, dans la programmation des modèles de Cox avec le logiciel SAS, a été utilisée. Avec cet énoncé, le présupposé était que l'on ajuste des modèles séparés pour chaque strate, sous la contrainte que les coefficients des autres variables dans le modèle étaient

26 égaux, mais que les fonctions de risque de base étaient inégales. Ainsi, les mesures d'associations brutes produites tenaient compte de ces deux variables de stratification.

4.5.4.1. Covariables du modèle de Cox

Afin d'ajuster la mesure d'association pour de possibles différences entre les deux groupes et de déterminer si un changement dans la survie pouvait être attribuable à différents facteurs pronostiques confondants, les variables suivantes ont été utilisées dans le modèle selon leurs disponibilités à travers les années étudiées : les récepteurs hormonaux (RE+ ou RP+, RE-/RP-, inconnu), le grade histologique (peu différencié, modérément différencié, peu différencié, inconnu), l'envahissement lymphovasculaire (oui, non, inconnu) les traitements adjuvants (aucun, chimiothérapie seule, hormonothérapie seule, combinaison de chimiothérapie et hormonothérapie, inconnu) et l'index des comorbidités (0, > 1, inconnu) qui a été disponible à partir de 1987.

4.5.4.2. Construction des modèles de Cox

Les modèles sont tous issus d'analyses multivariées de la régression de Cox. Ils ont tous été stratifiés pour l'âge et le stade pour les raisons mentionnées ci-haut.

Les modèles 1 et 2 ont été construits en fonction de la population entière de l'étude qui compare un groupe de 5 657 femmes non sous EC avec un groupe de 1 167 femmes sous EC. Ils ont été construits en fonction de toutes les informations disponibles dans la base de données cliniques du CMS à partir du 1er janvier 1982. Le modèle 1 présente une

mesure d'association brute. Le modèle 2 présente une mesure d'association ajustée pour les récepteurs hormonaux, les traitements et le grade histologique.

Les modèles 3 et 4 ont été construits en fonction des variables de l'index des comorbidités et de l'envahissement vasculaire, toutes deux disponibles à partir de l'année 1987. La logique est que nous avions suffisamment de puissance pour effectuer une analyse dans une population pour qui des informations supplémentaires étaient disponibles pour l'ajustement. Toutes les femmes pour qui la variable des comorbidités n'était pas disponible dans les dossiers d'hospitalisation avant 1987, ont été exclues (n = 731) des analyses dans les modèles 3 et 4. Le modèle 3 présente une mesure d'association brute sur

une population de femmes pour qui la variable des comorbidités était disponible à partir du mois d'avril 1987. Le modèle 4, étant considéré comme le plus complet, donc le plus valide, présente une mesure d'association ajustée pour les récepteurs hormonaux, les traitements, le grade histologique, l'envahissement lymphovasculaire et l'index des comorbidités. Il est donc important de comprendre que le modèle 1 ne peut être comparé avec le modèle 3 et, que le modèle 2 ne peut être comparé avec le modèle 4, car ils sont basés sur des dénominateurs différents.

Les modèles d'analyse par bras de traitement (tableau 9) ont été traités en quatre catégories nominales (sous EC - traitement standard, sous EC - traitement expérimental, sous EC - traitement inconnu et non sous EC). Les mesures d'association pour le groupe inconnu ne sont pas présentées, car il n'y avait pas suffisamment d'événement pour générer un RH dans le modèle des risques proportionnels de Cox.

4.5.4.3. Gestion des valeurs manquantes

Toutes les variables avec des valeurs inconnues ou sans renseignement ont été conservées dans les analyses en incluant des indicatrices pour les valeurs manquantes. Exceptionnellement, pour la variable de l'index des comorbidités, les valeurs manquantes qui s'y rattachent représentent les femmes pour qui aucun renseignement n'était disponible dans les données d'hospitalisation après avril 1987.

4.5.4.4. Analyses de sensibilité

Accessoirement, des tests d'interaction ont été effectués afin d'explorer davantage l'association entre la participation aux EC et différents facteurs. Ces tests ont été effectués suite aux analyses principales pour comprendre le comportement des mesures d'associations qui étaient, la plupart du temps, très près de la valeur nulle. L'interaction a donc été testée pour la période de diagnostic, le délai de randomisation, l'âge, les traitements de chimiothérapie et le stade. Étant donné que l'interaction s'est avérée significative (p < 0,15) uniquement pour la période de diagnostic, seulement ces analyses sont présentées dans cette étude. La comparaison entre les périodes est limitée en raison de la durée de suivi qui varie entre chacune d'elles.

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