4 .1 LA MALADIE D’ALZHEIMER
4.1.5.2 Altération microscopique : lésions histologiques liées à la maladie Les examens anatomo-pathologiques des cerveaux ont permis de mieux cerner les
4.1.5.2 Altération microscopique : lésions histologiques liées à la maladie
Les examens anatomo-pathologiques des cerveaux ont permis de mieux cerner les mécanismes aboutissant à la maladie. Ainsi, deux types de lésions cérébrales semblent à l’origine de cette perte neuronale: i) l’apparition de plaques séniles ; ii) une dégénérescence neurofibrillaire.& &
4.1.5.2.1 Les plaques séniles.
L’analyse histologique des cerveaux de patients atteints de la MA montre l’apparition de dépôts protéiques : les plaques séniles (Figure 20). Les plaques séniles sont constituées en leurs cœurs de peptides a" agrégés formant in fine des fibrilles. Dans les premiers stades de la maladie, elles sont localisées dans la zone du cortex préfrontal et temporal, progressent jusqu’au néocortex pour finalement atteindre le tronc cérébral et le cervelet.
Il est important de noter que les plaques amyloïdes sont parfois retrouvées dans les cerveaux de personnes âgées ne présentant pas de démences.
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Figure 20 : Aspect des plaques séniles dans la MA à l’examen microscopique.
Immunohistochimie du peptide a". Un dépôt dense de peptide a" (grande flèche) occupe le centre de la plaque sénile. Elle est entourée d’un halo de dépôt diffus (petites flèches). Un noyau de macrophage est marqué par une tête de flèche (246).
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4.1.5.2.2 Les dégénérescences neurofibrillaires
Les lésions de dégénérescence neurofibrillaire (DNF) sont formées par l'accumulation de neurofilaments anormaux dont le principal constituant est la protéine Tau (Figure 21). Cette protéine est fortement exprimée dans les cellules neuronales et est associée au microtubule qui est un élément essentiel du cytosquelette. Dans la tauopathie de type Alzheimer, cette protéine est anormalement phosphorylée entraînant son agrégation dans le cytoplasme des neurones. Associées à d’autres phénomènes tels que l’amyloïdogenèse, ces neurofibrilles provoquent la mort neuronale.
Figure 21 : Aspect des DNF dans la MA à l’examen microscopique.
Immunohistochimie de la protéine tau. Deux neurones sont visibles (marqués a et b). Le noyau est indiqué par une grosse tête de flèche, le nucléole par une petite tête de flèche. La dégénérescence neurofibrillaire est constituée par des fibrilles de protéine tau dans le corps cellulaire du neurone a (flèches) (246).
(dont l’utilisation, récemment remise en question, ne sera pas le sujet de cet article) contribuent aussi au diagnostic, en pratique surtout par l’exclusion d’autres causes de démence.
Lésions microscopiques de la maladie d’Alzheimer
Les lésions microscopiques de la maladie d’Alzheimer peuvent être classées en trois catégories : la pathologie neurofibrillaire, les dépôts de peptide amyloïde Aβ, et les pertes
(neu-ronales ou synaptiques) [1]. La plaque sénile est une lésion
compo-site, comprenant à la fois un dépôt (le cœur) et des lésions neurofi-brillaires (la couronne). Les lésions microscopiques sont présentes en grande quantité dans l’isocortex cérébral et l’hippocampe des patients. Elles restent
longtemps asymptoma-tiques, probablement pendant plus d’une décennie, et sont souvent associées à des modifica-tions macroscopiques telles qu’une atrophie cérébrale.
La pathologie neurofibrillaire
Au cours de la maladie d’Alzheimer, des fibrilles anormales, visibles dans le corps cellulaire du neu-rone, constituent la « dé-générescence neurofi-brillaire » (DNF). Des prolongements anormale-ment dilatés sont aussi constatés dans les plaques séniles dont ils forment la « couronne » . L’espace qui sépare les corps cellu-laires des neurones - le neuropile - est traversé de prolongements anormale-ment courts : les « fibres tortueuses » (neuropil
threads), qui sont, pour la
plupart, des dendrites [2]. L’observation en micro-scopie électronique des DNF, de la couronne des plaques séniles et des
que toutes ces altérations ont le même aspect ultra-structural : chacune est en effet constituée par une paire de filaments disposés en hélice (PHF pour paired
helical filaments) ou, comme il a été montré plus
récemment, par un ruban torsadé [3]. Les anticorps dirigés contre les protéines tau marquent spécifique-ment la pathologie neurofibrillaire [4], dont elles sem-blent constituer l’élément principal. Des précipités analogues aux PHF peuvent être obtenus in vitro à par-tir de solutions de protéines tau purifiées en présence de polyanions comme l’héparane sulfate. Enfin, la migration électrophorétique des protéines tau prove-nant de préparations de DNF isolées est différente de celle obtenue à partir de prélèvements cérébraux nor-maux[5].
Figure 1.Aspect des lésions observées dans la maladie d’Alzheimer à l’examen microscopique.Toutes les photo-graphies ont été prises avec un objectif x100 ; le trait de l’image A représente 20 µm. A. Plaque sénile ; immuno-histochimie du peptide Aβ. Un dépôt dense de peptide Aβ (grande flèche) occupe le centre de la plaque sénile. Elle est entourée d’une couronne claire (correspondant aux prolongements nerveux de l’image C), puis d’un halo de dépôt diffus (petites flèches). Un noyau de macrophage est marqué par une tête de flèche. B. Plaque sénile colorée par le rouge Congo, colorant qui se fixe sélectivement sur les substances amyloïdes. La partie amyloïde de la plaque sénile (correspondant au centre dense de la photo A) est indiquée par une flèche. La tête de flèche marque le noyau d’un macrophage. C. Plaque sénile ; immunohistochimie de la protéine tau. Le centre de la plaque (grande flèche) est à peine visible. Il est entouré de prolongements nerveux dégénérés, marqués par l’an-ticorps anti-tau (petites flèches). Le noyau de deux macrophages est indiqué par des têtes de flèches. D. Dégé-nérescence neurofibrillaire ; immunohistochimie de la protéine tau. Deux neurones sont visibles (marqués a et b). Le noyau est indiqué par une grosse tête de flèche, le nucléole par une petite tête de flèche. La dégénéres-cence neurofibrillaire est constituée par des fibrilles de protéine tau dans le corps cellulaire du neurone a
a
4.1.5.2.3 Inflammation dans la MA
La composante inflammatoire est importante durant la pathogénèse de la MA. L’autopsie des cerveaux de patients atteints d’Alzheimer a révélé une forte activation microgliale (cellules immunitaires résidentes du système nerveux central) et astrocytaire au voisinage des plaques séniles. Les peptides amyloïdes ont des propriétés immunogènes et sont capables d’activer le complément (247). De plus, une augmentation des cytokines pro-inflammatoire IL-1", IL-6, TNF-!, IL-8, TGF-" et MIP-1! (macrophage inflammatory protein-1!) est constatée dans le LCR (248). Les peptides amyloïdes conduisent notamment à l’activation de l’inflammasome NLRP3 responsable de la maturation de l’IL-1" dans la microglie (81). Afin d’évaluer l’impact de l’activation de NLRP3 et de la caspase 1 dans la maladie d’Alzheimer, des chercheurs ont étudié la mémoire et les fonctions cognitives dans des modèles de maladie d’Alzheimer (APP/PS1) murins déficients en NLRP3 ou en caspase 1. Ces animaux semblent être « protégés » de la perte de mémoire. Ils ont également observé une diminution des dépôts amyloïdes et une clairance accrue des peptides a". Ainsi, l’inhibition de NLRP3, de la caspase 1 ou de l’IL-1" pourrait représenter une nouvelle cible thérapeutique dans la maladie d’Alzheimer (249).
4.1.6H
YPOTHESE DE LA CASCADE AMYLOÏDEL’hypothèse de la cascade amyloïde positionne le peptide a"42 comme l’élément central conduisant à la MA (Figure 22). Cette hypothèse se base sur l’observation des formes monogéniques qui, rappelons le, ne représentent que 1% des cas. Dans cette théorie, l’apparition des plaques amyloïdes aurait pour conséquences la mise en place du processus inflammatoire et la formation des DNF. Actuellement, cette hypothèse fait l’objet de nombreux débats. En effet, de nombreux éléments vont à l’encontre de cette théorie :
] La présence de plaques amyloïdes dans le cortex et l’hippocampe de personnes âgées exemptes de toute démence (250).
] La présence de DNF en l’absence de dépôts amyloïdes suggère que la formation des enchevêtrements neurofibrillaires n’est pas obligatoirement une conséquence de l’accumulation de a".
] L’absence de corrélation entre le taux de plaques amyloïdes et la mort neuronale. ] L’équipe du Dr Lannfelt a observé une forme de la maladie sans développement des
plaques amyloïdes (251).
] Les mutations des gènes impliqués dans l’augmentation de la production du peptide a" conduisent à un phénotype Alzheimer.
] Des souris C57BL/6, dont le complexe ADAM10/SAP97 a été inhibé, développent la forme sporadique de la MA. On observe une augmentation des peptides amyloïdes ainsi qu’une hyperphosphorylation de Tau suggérant que le catabolisme de l’APP entraîne une altération de la phosphorylation de Tau (252).
] Les animaux transgéniques ont permis d’observer que les dépôts amyloïdes précédent la tauopathie (253).
Figure 22 : Hypothèse de la cascade amyloïde (Modifiée de (254)).