Autres affections acquises

D’autres maladies hématologiques s’accompagnent avec une fréquence significative de SMD et leucémies secondaires. Les SMD et les leucémies observées dans les pathologies lymphoïdes sont essentiellement en rapport avec la prise de traitements médullotoxiques et non avec une évolution clonale. Les SMD et leucémies secondaires au décours des autogreffes de moelle sont considérés comme la résultante des traitements préalables, plutôt que du conditionnement, avec pour certaines séries une incidence de 15 % à 10 ans. Il existe une association non fortuite entre aplasie médullaire d’une part, SMD et leucémie secondaire d’autre part, l’incidence globale atteignant 30% dans certaines séries.

3. PHYSIOPATHOLOGIE

Les SMD resultent d’anomalies moléculaires touchant un clone de CSH provoquant plusieurs événements (4) : (Figure n°1)

- Un excès d’apoptose

- La survenue d’anomalies cytogénétiques et moléculaires - Des troubles de la régulation epigénétique

9 - Des anomalies de l’environnement médullaire

- Des anomalies immunologiques - Des anomalies de l'angiogenèse

La moelle osseuse est généralement riche, mais avec des anomalies qualitatives et morphologiques des cellules.

Figure n°1 : Physiopathologie des SMD (4)

3. 1 Histoire naturelle des syndromes myélodysplasiques.

La preuve de la monoclonalité a été apportée par l’étude de l’inactivation du chromosome X , non aléatoire dans les cellules médullaires des patientes atteintes de SMD par analyse des fragments de restriction par RFLP des gènes liés à l’X , l’hypoxanthine phosphoribosyl transférase (HPRT) et la phosphoglycérate kinase (PGK) (58). Un modèle de leucémogenèse en plusieurs étapes s’applique bien aux SMD. La cellule souche hématopoïétique normale acquiert successivement des anomalies génétiques aboutissant à la transformation maligne et à l’expansion clonale. La mutation initiale de la cellule souche, causée par des toxiques chimiques, des radiations ionisantes ou par mutation endogène aléatoire, conduit à des anomalies de la différenciation des progéniteurs myéloïdes associées à une augmentation de l’apoptose, ce qui se traduit par une insuffisance médullaire responsable des cytopénies périphériques.

Ce premier clone myélodysplasique peut ensuite acquérir d’autres anomalies génétiques touchant le contrôle du cycle cellulaire ou des facteurs de transcription affectant la prolifération des cellules myéloïdes et conduisant à l’expansion clonale du contingent cellulaire anormal par avantage prolifératif.

L’instabilité génétique du clone favorise l’apparition d’anomalies génétiques additionnelles précédent (58), l’évolution vers la leucémie aiguë, avec un blocage de la différenciation cellulaire à un stade précoce de maturation et une résistance à l’apoptose (59, 60). Ces anomalies du caryotype sont

Anomalies Cytogénétiques

Angiogenèse anormale

Dérégulation dustroma

Anomalies immunitaires

Mutations (ras, p53)

Anomalies épigénétiques

Apoptose augmentée Prolifération

SMD

10 connues et associées aux SMD depuis des décennies, des anomalies moléculaires de gènes intéressant de nombreuses voies cellulaires, non visibles à l’examen cytogénétique classique, ont été récemment décrites, ainsi que des anomalies de la régulation épigénétique de l’expression de certains gènes, ou encore un rôle du microenvironnement médullaire ou du contexte immunitaire de l’hôte.

Ce large spectre d’anomalies génétiques et épigénétiques pourrait expliquer l’hétérogénéité du phénotype clinique des SMD.

3. 2 Un excès d’apoptose (Figure n° 2,3) 3.2.1 Les voies de mort cellulaire normale :

La mort cellulaire physiologique est principalement une mort cellulaire programmée de type apoptose qui est soit dépendante, soit indépendante de l’activation de cystéine protéases ou caspases. Le récepteur Fas et son ligand sont surexprimés à la membrane des précurseurs érythroïdes et fonctionnellement actifs. Après activation, la protéine BAP31 qui réside dans le réticulum endoplasmique est clivée par une caspase et le calcium est mobilisé.

L’augmentation de perméabilité de la membrane mitochondriale contribue au phénotype apoptotique (61).

Les voies d’apoptose sont contrôlées, en amont de l’activation des caspases, par les protéines de la famille Bcl-2 localisées sur la membrane externe de la mitochondrie du réticulum endoplasmique et du noyau. (Figure n° 2).

Figure n° 2 : Voies de signalisation impliquées dans l’apoptose des précurseurs érythroïdes de SMD : Apoptose de type II Fas/ FasL dépendante (61).

11 3.2.2 Anomalies d’apoptose et de différenciation dans les SMD (Figure n° 3)

L’apoptose est un mode de régulation négative de l’hématopoïèse normale. L’hématopoïèse inefficace des SMD est en partie due à une apoptose accrue des précurseurs de la moelle, mise en évidence par plusieurs équipes depuis les années 1990.

Compte tenu du rôle des caspases dans la différenciation érythroïde normale, il pourrait exister une relation entre activation excessive des caspases et anomalies de différenciation observées dans les SMD aussi bien dans la lignée érythroïde que dans la lignée mégacaryocytaire. Dans les SMD, la surexpression de Fas et l’activation excessive des caspases est corrélée avec un défaut de croissance des progéniteurs érythroïdes engagés de type BFU-E (burst forming unit-erythroid) et à un défaut d’acquisition des marqueurs érythroïdes (glycophorine A, ß et γ-globines) (61) (Figure n° 3).

Figure n°3 : Apoptose Fas–dépendante (61).

3. 3 Anomalies chromosomiques et moléculaires (Tableau n° I ; Figure n°1, 5)

Des anomalies chromosomiques clonales sont observées dans la moelle osseuse de 30 à 50 % des patients atteints de SMD primaires et chez 80 % des patients atteints de SMD secondaires.

Les anomalies prédominantes sont des délétions chromosomiques non aléatoires qui suggèrent un mécanisme pathogénique basé sur la perte de gènes suppresseurs de tumeurs ou une haplo-insuffisance de gènes nécessaires à l’hématopoïèse normale.

Les anomalies cytogénétiques les plus fréquentes des SMD incluent la perte totale ou partielle du chromosome 7 (monosomie 7, del (7q), du chromosome 5 (monosomie 5, del (5q), les délétions, del (20q) et del (11q), la trisomie 8 et la perte du Y. (4) (48).

La cytogénétique et la biologie moléculaire des SMD /LA secondaires et des SMD de novo sont impossibles à distinguer, il est donc légitime d’extrapoler le modèle de leucémogenèse des SMD secondaires aux SMD primaires ; les voies génétiques altérées dans la transformation leucémique étant mieux étudiées dans les leucémies induites par les chimiothérapies génotoxiques (62, 63).

12 La biologie moléculaire des SMD secondaires diffère selon leur étiologie et semble suivre des voies d’activation génétiques spécifiques avec des anomalies chromosomiques distinctes. Plusieurs sous-types génétiques de SMD sont decrits, les deux principaux étant le sous-type lié aux agents alkylants et le sous-type lié aux agents inhibiteurs de topo isomérase II (Tableau II) (59).