A1 Localisation des récepteurs glutamatergiques dans le GPe
Le glutamate exerce ses actions à travers des récepteurs ionotropiques (iGluRs) et métabotropiques (mGluRs). Les iGluRs sont catégorisés en 3 types nommés en fonction de leur affinité pour leur agoniste spécifique : les récepteurs AMPA, NMDA et Kainate.
Le récepteur AMPA est un hétérotétramère formé de quatre sous-unités. Les sous-unités des récepteurs AMPA sont nommées GluA1, GluA2, GluA3 et GluA4. Les récepteurs les plus abondants sont les formes GluA1/2 et GluA2/3. Concernant les récepteurs NMDA, il s’agit de tétramères, formés de deux sous-unités GluN1 et de deux sous-unités GluN2 (GluN2A, GluN2B, GluN2C ou GluN2D) ou GluN3 (GluN3A et 3B). Les sous-unités GluN1 sont obligatoires, tandis que les sous-unités GluN2 et GluN3 spécifient les propriétés électrophysiologiques des récepteurs NMDA telles que leur sensibilité au glutamate, leur perméabilité au calcium, l'inhibition par le magnésium (Pachernegg et al, 2012). Les
sous-17 unités GluN2 spécifient également leurs interactions avec les protéines intracellulaires. De manière générale dans les structures cérébrales, les récepteurs AMPA et NMDA sont exprimés à forte densité au niveau des synapses asymétriques (glutamatergiques) sur les neurones post-synaptiques, tout comme ce qui est connu dans le GPe au niveau des synapses subthalamo-pallidales (Bernard & Bolam, 1998) ce qui facilite leur rôle dans la médiation d’une transmission excitatrice rapide. Il y a une forte co-localisation des récepteurs AMPA et NMDA au niveau des synapses subthalamo-pallidales ce qui suggère que les réponses synaptiques excitatrices rapides au glutamate dans le GPe sont médiées par ces deux types de récepteurs de manière concomitante (Bernard & Bolam, 1998). Concernant les récepteurs Kainate (GluK), leur structure est trétramérique et composée des sous-unités GluK1-5. Leur expression dans le GPe de rat et de singe est située sur les éléments pré et post-synaptiques des synapses glutamatergiques et GABAergiques (Jin et al, 2006; Kane-Jackson & Smith, 2003 ). L’activation des récepteurs GluK dans le GPe de rat a différents effets sur la transmission glutamatergique. En post-synaptique, ils sont responsables d’EPSC (courants post-synaptiques excitateurs). Situés en pré-synaptique, ils réduisent la libération de glutamate en activant une voie de signalisation intracellulaire dépendante des protéines G (Jin et al, 2006).
Les mGluRs sont divisés en trois groupes distincts (mGluRs I-III) reliés à une protéine Gq ou Gi/o. Dans le GPe, la modulation de certains de ces récepteurs a des effets antiparkinsoniens ce qui a augmenté l’intérêt d’étudier leurs fonctions dans les GB. Les récepteurs mGluR I (mGluR1 et mGluR5) semblent fortement exprimés dans le GPe tant chez le singe que chez le rat (Berthele et al, 1998; Smith et al, 2000 ). Bien que la majorité du marquage soit extra-synaptique, une proportion (27-44%) est retrouvée au niveau des synapses striato-pallidales, ce qui pose la question du rôle de ces récepteurs au niveau de synapses connues comme GABAergiques (Hanson & Smith, 1999). Ces récepteurs sont également toujours présents au niveau de l’espace périsynaptique des synapses asymétriques subthalamo-pallidales (Smith et al, 2000). Leur activation dans le GPe stimule l’activité des neurones pallidaux en produisant une excitation de longue durée (Kaneda et al, 2007). Ces récepteurs semblent donc jouer un rôle important dans le contrôle de l’activité neuronale pallidale. Les récepteurs mGluR II sont également exprimés dans le GPe de rat au niveau des synapses glutamatergiques avec une localisation principalement présynaptique (Poisik et al, 2005). Des études ont montré que l’activation des récepteurs mGluR II a des effets antiparkinsoniens (Poisik et al, 2005) ce qui peut s’expliquer par le fait que leur activation va inhiber la transmission glutamatergique à travers une cascade de protéines de signalisation et donc réduire la libération de glutamate en provenance du NST sur le GPe. De la même façon, l’activation des récepteurs mGluRs III (mGluR4, 7, 8) réduit la
18 transmission synaptique GABAergique ainsi que glutamatergique dans le GPe (Matsui & Kita, 2003). Plus précisément, les récepteurs mGluR4 ont clairement été identifiés dans le GPe de singe principalement au niveau pré-synaptique (90%) avec une immunofluorescence majoritairement présente au niveau de synapses présentant des caractéristiques striato-pallidales bien que les terminaisons excitatrices soient également marquées (Bogenpohl et al, 2013). Enfin, des études suggèrent que la transmission striato-pallidale peut être inhibée à travers l’activation de ces récepteurs mGluR4 (Marino et al, 2003 ; Valenti et al, 2003).
A2 Modulation glutamatergique du GPe
Concernant la transmission glutamatergique ionotropique, des études in vitro ont indiqué que les neurones du GPe possèdent les récepteurs AMPA/kainate et NMDA qui peuvent être activés par une stimulation du NST (Hanson & Jaeger, 2002 ; Ogura & Kita, 2000). De plus, il a également été montré que l’application locale de NBQX (antagoniste des récepteurs AMPA/kainate) réduit fortement l’activité de décharge spontanée des neurones du GPe tout comme le CPP (antagoniste des récepteurs NMDA) (Kita et al, 2004 ; Yasukawa et al, 2004) bien que son effet soit moins probant que celui du NBQX (Kita et al, 2004).
Pour les récepteurs métabotropiques, la modulation de la transmission glutamatergique dans le GPe à travers l’utilisation d’agonistes des récepteurs mGluR, améliore les symptômes parkinsoniens chez les modèles animaux de la MP par une action sur l’activité électrique des neurones du GPe. D’une part, l’injection d’agoniste mGluR I chez le singe éveillé augmente l’activité de décharge des neurones pallidaux alors que leurs antagonistes spécifiques produisent l’effet inverse (Kaneda & Kita, 2005) ce qui suggère que l’effet excitateur du glutamate dans le GPe passe en partie par une action sur les mGluR I. De manière intéressante, chez le singe MPTP, il y a une réduction significative des récepteurs mGluR I dans les deux segments pallidaux (Kaneda et al, 2005). Ces résultats suggèrent la mise en place d’un mécanisme de compensation pour contrebalancer l’hyperactivité de la voie NST-GPe à l’état parkinsonien. D’autre part, il a été montré par des enregistrements extracellulaires réalisés sur le singe MPTP éveillé, que l’injection d’agoniste sélectif des récepteurs mGluR4 promeut la désynchronisation et réduit les pauses d’activité dans 80% des neurones du GPe ce qui a pour effet d’améliorer les symptômes parkinsoniens (Bogenpohl et al, 2013). Il a été montré que l’utilisation de tel agoniste réduit la transmission synaptique GABAergique et glutamatergique dans le GPe (Matsui & Kita, 2003). En agissant sur l’inhibition des IPSCs striatopallidaux par des effets sur les récepteurs mGluR4 pré-synaptiques, l’utilisation de tels agonistes semble diminuer l’inhibition excessive exercée par le STR sur les neurones du GPe en conditions parkinsoniennes et ainsi restaurer l’équilibre du circuit moteur des GB expliquant leurs effets antiparkinsoniens (Valenti et al, 2003).
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A3 Connections et influences réciproques NST-GPe :
Le GPe reçoit des entrées glutamatergiques en provenance du NST et du thalamus. Néanmoins, il est considéré que la principale source de glutamate provient du NST qui est le seul noyau glutamatergique des GB (Albin et al, 1989; Kita & Kitai, 1987 ). Les axones subthalamo-pallidaux forment des contacts principalement sur les dendrites des neurones pallidaux pour former des synapses asymétriques (Kita & Kitai, 1987). Le NST projette également de manière massive sur le EP/GPi et la SNr (Deniau et al, 1978). En effet, les études de marquages intracellulaires (Falls et al, 1983) ainsi que d’activation antidromique (Deniau et al, 1978) indiquent que chez le rat, un seul neurone du NST envoie des collatérales d’axone au GP, au EP et à la SNr. Ce n’est pas le cas chez le primate où il a été montré que les neurones projetant sur le GPe et sur le GPi/SNr sont des populations distinctes spatialement au sein du NST (Parent & Hazrati, 1995b; Smith et al, 1990 ). Les projections entre le GPe et le NST sont réciproques, c’est-à-dire que beaucoup de neurones du NST qui reçoivent des entrées pallidales projettent en retour sur le GPe (Moriizumi et al, 1987; Okoyama et al, 1987 ). La relation étroite entre le GPe et le NST est un point essentiel du fonctionnement des GB. Comme les neurones du NST sont spontanément actifs quand l’animal est au repos, l’activité des neurones pallidaux, va être modifiée en permance par les entrées glutamatergiques du NST dans ces conditions (Bergman et al, 1994). Il a aussi été montré chez le singe éveillé, qu’une injection locale de muscimol (agoniste GABAergique) dans le NST entraîne de profonds changements du patron de décharge des neurones du GPe. En effet, le blocage du NST diminue le taux de décharge des neurones pallidaux jusqu’à entraîner le silence total de l’activité de certains d’entre eux. Ces données prouvent que les neurones du GPe sont sous l’influence d’un tonus excitateur permanent en provenance du NST qui a un rôle important dans l’activité basale des neurones du GPe in
vivo. De manière intéressante, quelques minutes après l’injection de muscimol dans le NST, l’activité pallidale commence à augmenter avec l’apparition de bouffées de potentiels d’action (PA) intercalées de périodes de pauses, où les neurones sont complètement silencieux (Nambu et al, 2000 ; Yasukawa et al, 2004). Ce réseau constituerait une boucle de rétrocontrôle positif de la voie « indirecte ». Il est largement admis que ce réseau GPe-NST forme une boucle excitation-inhibition (Bevan et al, 2002). Il est important de noter que l’hyperactivité du NST est une des signatures électrophysiologiques dela MP et que son inactivation chirurgicale améliore les symptômes parkinsoniens moteurs chez le singe MPTP (Bergman et al, 1990). Les données de la littérature in vivo suggèrent que l’activité rythmique physiologique du réseau GPe-NST est fortement dépendante de l’activité corticale puisque cette rythmicité est perdue lors d’une inactivation corticale (Magill et al, 2000). Il existe une étude in vitro suggérant que le réseau GPe-NST peut générer des oscillations de manière
20 autonome (Plenz & Kital, 1999). Le mécanisme supposé de ces oscillations repose d’une part sur les propriétés électrophysiologiqes particulières et les entrées mutuelles des neurones du GPe et du NST (Bevan et al, 2002 ; Gatev et al, 2006). En revanche, d’autres études suggèrent que la voie cortico-sous-thalamique est nécessaire pour la genèse d’activités oscillantes au sein du réseau GPe-NST (Chu et al, 2015; Magill et al, 2001 ). En effet, les oscillations β aberrantes observées entre ces deux noyaux lors d’une déplétion dopaminergique sont en partie dues à une activité rythmique inappropriée des entrées corticales puisque l’inactivation de ce dernier rétablit en partie l’activité physiologique du réseau (Magill et al, 2001). Néanmoins, des travaux plus récents du groupe du Dr Magill en révélant l’existence de deux types neuronaux dans le GPe, les neurones prototypiques qui déchargent en antiphase avec le NST et les neurones arkypallidaux qui déchargent en phase avec ce dernier en conditions parkinsoniennes, complexifie la vision de ce réseau (Mallet et al, 2012; Mallet et al, 2008a ). Les altérations sous-tendant les oscillations β dépendraient à la fois des interactions réciproques entre le GPe et le NST et du différentiel de connectivité du NST avec chaque population pallidale ainsi que de l’inhibition latérale entre les neurones du GPe (Nevado-Holgado et al, 2014). La naissance de ces oscillations β persistantes entre ces deux noyaux est considérée comme une caractéristique d’états physiopathologiques (Magill et al, 2001; Mallet et al, 2008a ).