Bien que la SNc envoie ses projections dopaminergiques majoritairement sur le STR, elle envoie également des projections éparses sur le GPe. L’existence d’une projection nigro-pallidale a été démontrée chez le rongeur, les primates non humain ainsi que chez l’homme (Debeir et al, 2005; Eid & Parent, 2015 ; Jan et al, 2000 ). Une étude morphologique indique que l’innervation dopaminergique dans le GPe provient des collatérales des fibres nigro-striatales (Fallon & Moore, 1978). De plus, l’établissement de contacts synaptiques des terminaisons dopaminergiques sur les dendrites pallidales a été reporté chez le rat (Rodrigo et al, 1998) et le singe (Eid & Parent, 2015). Il apparaît que cette innervation dopaminergique pallidale est distribuée de manière régionalisée avec un gradient décroissant le long des axes antéro-postérieur, dorso-ventral et médio-latéral (Eid & Parent, 2015). De plus, une dénervation dopaminergique significative du GPe et du GPi a été observée chez les patients atteints de la MP (Jan et al, 2000 ; Rajput et al, 2008). Bien que les conséquences de cette dénervation restent mal connues sur le dysfonctionnement du GPe dans la MP, elle contribue certainement à l’apparition des symptômes moteurs. En effet, l’injection de 6-OHDA dans le GPe de rat mime les symptômes moteurs parkinsoniens et les perturbations de l’activité neuronale classiquement observées dans les GB dans ces conditions de perte
22 dopaminergique (Abedi et al, 2013 ; Jan et al, 2000). D’autre part, la DA et ses transporteurs sont retrouvés dans le GPe chez l’Homme et le rat (Ciliax et al, 1999 ; Coulter et al, 1995).
C1. Localisation des récepteurs dopaminergiques dans le GPe
Dans le GPe, les récepteurs dopaminergiques sont localisés en pré et post-synaptique. Les études suggèrent que les récepteurs dopaminergiques pré-synaptiques sont principalement des récepteurs de la famille D2 (récepteurs D2, D3 et D4) localisés sur les terminaisons des neurones striato-pallidaux (Gerfen et al, 1990; Parent & Smith, 1987). Il a été montré que l’activation de ces récepteurs inhibe la libération de GABA dans le GPe (Floran et al, 1997). Les récepteurs dopaminergiques de type D2 sont aussi retrouvés en post-synaptiques sur le corps cellulaire et les dendrites d’environ 40-50% des neurones pallidaux (Khan et al, 1998; Levey et al, 1993). De plus, supportant l’expression des récepteurs D2 en post-synaptique dans le GPe, les ARNm des récepteurs D2 et D3 sont retrouvés dans le GPe humain (Murray et al, 1994). Chez le rat, les ARNm des récepteurs D2 sont également présents dans les neurones pallidaux et particulièrement dans les neurones pallido-striataux (Hoover & Marshall, 2004; Marshall et al, 2001). De manière moins claire, il apparait que des récepteurs de type D1 (récepteurs D1 et D5) sont principalement présents sur les terminaisons des neurones pré-synaptiques formant les synapses symétriques dans le GPe de rongeurs et dans une moindre mesure sur les synapses asymétriques (Kliem et al, 2009; Levey et al, 1993, Yung, 1995 #1225 ). Des récepteurs D5 ont aussi été identifiés sur le corps cellulaire des neurones du GPe chez les rongeurs et le singe (Ciliax et al, 2000 ; Khan et al, 2000). Nous pouvons ainsi constater que tous les récepteurs dopaminergiques ont été identifiés dans le GPe et ceci dans les différentes espèces étudiées suggérant un rôle majeur de la modulation dopaminergique dans le GPe.
C2. Modulation dopaminergique du GPe
De manière globale la dopamine aurait un effet excitateur sur les neurones pallidaux puisque l’application locale de dopamine ou d’agoniste non spécifique (apomorphine) des récepteurs dopaminergiques augmente l’activité de la majorité des neurones du GPe chez l’animal sain (Maslowski & Napier, 1991). Plus précisément, des études électrophysiologiques montrent que l’administration systémique d’agoniste des récepteurs dopaminergiques de type D1 augmente l’activité de décharge spontanée des neurones du GPe chez des rats contrôles. Cependant, une telle administration a l’effet inverse dans le GPe de rats rendus parkinsoniens (Zhang et al, 1998). Ceci peut s’expliquer par le fait que l’administration d’agoniste des récepteurs de la famille D1 augmente la libération de GABA des synapses
23 striato-pallidales chez les rats 6-OHDA (Floran et al, 1990). De plus, des expériences de patch clamp montrent que l’activation de ces récepteurs augmente également la fréquence des courants post-synaptiques excitateurs (sEPSCs) suggérant une facilitation pré-synaptique de la transmission glutamatergique dans le GPe (Hernandez et al, 2007). Concernant les récepteurs de type D2, il serait possible que l’activation de ces derniers inhibe l’activité électrique des neurones pallidaux puisque l’utilisation d’antagoniste de ces récepteurs favorise l’expression du gène c-fos dans le GPe, le striatum, la substance noire et le noyau entopedonculaire de rat (Billings & Marshall, 2003 ; Hauber & Lutz, 1999a). D’autres études menées chez le primate, montrent que l’injection locale de quinpirole (agoniste des récepteurs D2) inhibe l’activité électrique des neurones pallidaux et son antagoniste le sulpiride a l’effet opposé (DeLong, 1990; Hadipour-Niktarash et al, 2012). Ces effets semblent passer par la modulation de la transmission GABAergique. En effet, des études in vitro ont montré que l’agoniste des récepteurs D2 réduit la transmission GABAergique striato-pallidale en diminuant la libération de GABA (Cooper & Stanford, 2001). Des études complémentaires ont révélé que la dopamine supprimait l’inhibition GABAergique par une action synergique sur les récepteurs D2 pré-synaptiques et les récepteurs D4 post-synaptiques (Chuhma et al, 2011 ; Shin et al, 2003 ; Watanabe et al, 2009). Cependant, d’après les résultats obtenus par l’équipe du Dr Benazzouz chez le rat 6-OHDA anésthésié, l’injection locale de dopamine ou de quinpirole (un agoniste des RD2) augmente le taux de décharge de la majorité des neurones pallidaux (Mamad et al, 2015). Cette augmentation du taux de décharge est empêchée par le sulpiride (un antagoniste dse RD2). Cependant, ni la dopamine, ni le quinpirole ne modifient le patron de décharge des neurones du GPe. Des données obtenues in vivo suggèrent également que la dopamine est directement capable de moduler la transmission excitatrice subthalamo-pallidale et inhibitrice striato-pallidale (An et al, 2004; Hadipour-Niktarash et al, 2012) par la présence de récepteurs D(2/3) pré-synaptiques et D4 post-synaptiques (Hernandez et al, 2006 ; Khan et al, 1998). Pour finir et relier le système dopaminergique aux altérations d’activité du GPe dans la MP, une lésion des neurones DA de la voie nigro-striatale entraîne une augmentation des niveaux expression des ARNm de l’enzyme responsable de la synthèse du GABA dans les neurones striataux de la voie indirecte suggérant une augmentation de l’activité striato-pallidale (Laprade & Soghomonian, 1997). De plus, le blocage pharmacologique des récepteurs D1/D2 dans le GPe induit des akinésies (Hauber & Lutz, 1999b). L’ensemble de ces données suggère une importance capitale de la DA dans le fonctionnement optimal du GPe. Il a de plus été montré que l’injection locale de DA dans le GPe pouvait également améliorer partiellement (50% des performances motrices restorées) les symptômes moteurs chez les rats rendus parkinsoniens par une injection unilatérale de 6-OHDA dans le MFB (Galvan et al, 2001) suggérant un impact direct de la déplétion
24 dopaminergique pallidale dans les symptômes moteurs lors de la MP. Cependant, il est intéressant de noter qu’il a été montré chez le rat que la dopamine ne module pas directement le patron de décharge des neurones pallidaux mais uniquement leur fréquence de décharge (Mamad et al, 2015).