Adipogenèse

L’adipogenèse est un processus complexe qui se distingue en deux étapes principales, la détermination et la différenciation terminale. Les pré-adipocytes sont originaires d’un précurseur mésenchymateux multipotent, au même titre que les myocytes, les ostéocytes et les chondrocytes (Koutnikova and Auwerx 2001). La détermination qui permet la croissance exponentielle du précurseur adipocytaire pour ensuite procéder à la différenciation terminale, ne sera pas plus approfondie, n’ayant pas été étudiée au cours des travaux présentés dans ce mémoire. Par contre, la différenciation adipocytaire qui correspond à la transformation des pré-adipocytes en adipocytes matures fait intervenir un grand nombre de facteurs de transcription impliqués à différents niveaux tel qu'illustré dans la Figure 2.6, sera décrite dans cette section.

40

Figure 2.6 Adipogenèse : les différentes étapes de la différenciation adipocytaire.

Adapté de (Gregoire, Smas, and Sul 1998; Fève and Mercier 2007)

Les pré-adipocytes acquièrent l’ensemble des caractéristiques métaboliques et sécrétoires nécessaires au cellules adipeuses matures lors de l’étape de la différenciation terminale (Farmer 2006). Celle-ci est caractérisée par une succession d’évènements durant lesquels différentes familles de gènes interviennent en deux phases, l’une précoce et l’autre plus tardive. Parmi les facteurs de transcription précoces, les PPAR sont identifiés sous trois principales formes, a, d, g (Rosen et al. 2000; Fève and Mercier 2007). Les PPAR-g, et plus particulièrement l’isoforme PPAR-g2 qui est majoritairement exprimé dans le TA, jouent un rôle majeur dans la différenciation adipocytaire. En effet, l’expression de PPAR-g est suffisante pour activer cette étape et permet l’activation de nombreux éléments spécifiques aux cellules adipeuses (Hamm et al. 1999; Farmer 2006). En son absence, les pré- adipocytes sont incapables d’exprimer les éléments nécessaires à leur différenciation (Rosen et al. 2002). Une seconde famille de gènes est également déterminante dans l’adipogenèse, celle des CCAAT enhancer binding proteins (C/EBP). Les isoformes C/EBP- b et C/EBP-d initient la différenciation terminale en facilitant l’expression de PPAR-g et C/EBP-a plus tardivement dans la cascade des facteurs de transcription (Yeh et al. 1995). L’activation de C/EBP-a favorise le maintien de la différenciation en induisant sa propre expression et celle de PPAR-g (Figure 2.7) (Koutnikova and Auwerx 2001; Spiegelman and Flier 2001). En outre, C/EBP-a serait un acteur principal dans l’activation nombreux gènes spécifiques au métabolisme des lipides et assurerait la réponse à l’insuline. En effet, des études ont observé une différenciation des pré-adipocytes en présence de PPAR-g

41

uniquement, mais le rôle de C/EBP-a serait critique afin d’établir une SI dans les adipocytes matures (Rosen et al. 2002; Hamm et al. 1999). Lors de la phase précoce, un remodelage de la MEC et du cytosquelette est également observé. Cette réorganisation implique différents types de collagène (par exemple les collagènes I, III et IV) et des protéines comme la fibronectine et la laminine (Mariman and Wang 2010).

Parmi les facteurs impliqués dans la phase tardive de différenciation, le SREBP-1c effectue une liaison importante entre l’adipogenèse et la lipogenèse au sein des adipocytes. Ce facteur de transcription stimule l’expression de gènes lipogéniques dont ceux de la LPL et de la stearoyl-CoA desaturase 1 (SCD1) entre autres, en plus d’influencer directement l’activité de PPAR-g (Figure 2.7) (Spiegelman and Flier 2001; Kim and Spiegelman 1996). SCD1 est une enzyme du réticulum endoplasmique impliquée dans le métabolisme des lipides (AlJohani, Syed, and Ntambi 2017). Cependant, SCD1 participe aussi à la différenciation adipocytaire, puisque les acides gras mono-insaturés qu’elle synthétise sont des médiateurs du signal de différenciation. Ainsi, une variation dans l’expression de cette enzyme peut affecter la différenciation adipocytaire (Dobrzyn and Ntambi 2004). Un autre facteur tardif, le Liver X Receptor-alpha (LXR-a) agit à titre de modulateur de l’adipogenèse en influençant positivement l’expression de PPAR-g et de SREBP-1c (Laurencikiene and Ryden 2012). LXR-a est également impliqué dans le métabolisme des lipides, puisqu’il favorise l’expression de gènes nécessaires aux métabolismes des acides gras et du cholestérol, comme SREBP-1c et SCD1 (Juvet et al. 2003).

42

Figure 2.7 Interactions entre les différents facteurs de transcription de l’adipogenèse.

Adapté de (Spiegelman and Flier 2001)

L’adipogenèse semble toutefois réduite chez les individus avec une obésité. Ainsi, des pré-adipocytes ayant une capacité de différenciation limitée seraient associés à une adiposité viscérale ainsi qu’à une hypertrophie des adipocytes intra-abdominaux existants. À ce titre, des études ont observé une capacité de différenciation plus faible des pré- adipocytes de l'omental que du TA SCABD d’individus avec une obésité (Tchkonia et al. 2002; Lessard et al. 2014), alors que d’autres n'ont pas retrouvé de telles variations régionales (Shahparaki, Grunder, and Sorisky 2002; Van Harmelen, Rohrig, and Hauner 2004). Ces discordances pourraient toutefois être expliquées par les différentes méthodologies utilisées. Toutefois, il semble que le degré de différenciation plus faible des adipocytes omentaux soit directement lié à leur taille plus importante (Lessard et al. 2014). De la même façon, les adipocytes sous-cutanés présenteraient une différenciation plus importante et une taille cellulaire plus faible. De façon similaire, l’étude de Park et al. a montré une association négative entre la différenciation de pré-adipocytes sous-cutanés et le degré d’obésité (évalué par l’IMC) chez des femmes d’origine coréenne. De plus, la capacité de différenciation de ces pré-adipocytes était plus faible chez les patientes ayant un profil métabolique altéré par rapport à celles métaboliquement saines (Park et al. 2012). Concernant l’expression de certains facteurs de transcription, des niveaux faibles d’ARNm

43

de PPAR-g2 et de SREBP-1c ont été observés dans le TA SCABD d’individus avec obésité présentant un DT2, et ce, indépendamment du degré d’adiposité et du sexe (Dubois et al. 2006). En accord avec ces observations, Garcia-Serrano et al. ont montré une expression de SREBP-1c plus élevée dans le TA intra-abdominal que dans le TA SCABD de sujets en surpoids ou avec une obésité sévère (Garcia-Serrano et al. 2011). Par ailleurs, l'expression de ce facteur est plus importante dans le TA mésentérique que dans l'omental et le TA SCABD de sujets avec obésité et diabétiques, (Yang et al. 2008). Une altération de l’adipogenèse contribuerait ainsi à l’hypertrophie des adipocytes, à la RI et favoriserait le développement du DT2 (Danforth 2000).