Divers facteurs jouent également un rôle important dans le mécanisme d’hypertrophie des cardiomyocytes comme l’angiotensine II, l’activation β-adrénergique, et l’endothéline 1 et 3 (Bupha- Intr et al., 2012; Huang et al., 2004; Rosenkranz, 2004; Schultz et al., 2002a; Tamamori et al., 1996). Enfin, la voie de signalisation mTOR, via l’activation de la S6 kinase (S6K) et l’inhibition de « eukaryotic initiation factor 4E binding protein (4E-BP) » est aussi largement associée à l’hypertrophie des cardiomyocytes par augmentation de la synthèse protéique (Xu and Brink, 2016).
a.2.1) Le système rénine-angiotensine
La fonction cardiaque est modulée par le système rénine-angiotensine-aldostérone (RAA). Ce système, qui est notamment activé en réponse à une diminution de la pression artérielle, permet de réguler la pression artérielle et le volume sanguin via l’action de l’aldostérone sur la réabsorption rénale de sodium et le rôle vasoconstricteur de l’angiotensine II (Atlas, 2007). Le système RAA,
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implique la sécrétion initiale de rénine par les cellules juxtaglomérulaires du rein permettant la conversion de l’angiotensinogène en Angiotensine I, elle-même clivée par l’enzyme de conversion de l’Angiotensine (ACE) pour générer l’Angiotensine II (Damy et al., 2007). L’angiotensine II exerce ses effets biologiques par activation de récepteurs membranaires AT-1 et AT-2. L’angiotensine II stimule la sécrétion d’aldostérone par la corticosurrénale. Au niveau du myocarde, l’activation du récepteur AT-1 induit des mécanismes d’apoptose, d’hypertrophie et de fibrose. Les niveaux d’angiotensine II augmentent de façon significative avec le vieillissement (Dai et al., 2009). De façon très intéressante, en 2007, Basso et ses collaborateurs ont montré que l’inhibition du système RAA, via un inhibiteur de l’enzyme de conversion ou via le blocage du récepteur AT-1, augmentait l’espérance de vie des animaux et diminuait le remodelage cardiaque associé au vieillissement (Basso et al., 2007). De plus, il est clairement démontré que le traitement par l’angiotensine-2 provoque un phénotype cardiaque comparable à celui rencontré lors du vieillissement (hypertrophie, fibrose) via son effet sur les fibroblastes cardiaques et sur le rein (Crowley et al., 2006; Gray et al., 1998; Rosenkranz, 2004). En effet, l’angiotensine II favorise notamment la sécrétion de TGF-β pro-fibrosant et d’endothéline-1 pro-hypertrophique par les fibroblastes qui auront alors une action paracrine sur les cardiomyocytes. Enfin, il est décrit que les cardiomyocytes eux-mêmes peuvent être la cible de l’angiotensine II car ils expriment les récepteurs AT-1 et AT-2, dont les niveaux augmentent avec le vieillissement (Heymes et al., 1998; Paradis et al., 2000). L’angiotensine II est aussi reconnue comme pouvant favoriser la genèse de stress oxydant total et mitochondrial qui participe à l’instauration des pathologies cardiaques comme l’IC (Dai et al., 2011; Herbert et al., 2008).
a.2.2) Le système β-adrénergique
La contraction cardiaque ainsi que l'hypertrophie des cardiomyocytes sont également régulées par le système nerveux sympathique (Lohse et al., 2003; Madamanchi, 2007). Les récepteurs β- adrénergiques (β1 et β2) sont activés par les catécholamines, une famille de neuromédiateurs synthétisés à partir de la tyrosine, comme l’adrénaline et la noradrénaline. Elles sont principalement secrétées par les neurones post-ganglionnaires du système nerveux sympathique pour la noradrénaline et par la médullosurrénale pour l’adrénaline. La signalisation en aval des récepteurs β- adrénergiques conduit à une augmentation de l’AMPc à partir d’ATP via des enzymes de type adénylate-cyclase. L’AMPc exerce ensuite ses effets via l’activation de la PKA, une protéine kinase qui régule l’activation des canaux calciques et donc le couplage excitation-contraction (Najafi et al.,
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2016). Une suractivation de la voie β-adrénergique a également été impliquée dans le mécanisme d’hypertrophie des cardiomyocytes (Li et al., 2003b; Zimmer et al., 1995). Cela peut notamment s’expliquer par l’action de l’AMPc sur l’activation d’un facteur d’échange appelé EPAC (exchange protein directly activated by cAMP) et qui est décrit dans l’hypertrophie des cardiomyocytes (Métrich et al., 2008). Lors du vieillissement, il est constaté une augmentation des taux plasmatiques de catécholamines en conséquence, notamment, d’une surcharge cardiaque (Esler et al., 1995). Cette augmentation des taux circulants a pour conséquence la désensibilisation de la voie β-adrénergique, qui se caractérise par une diminution du nombre de récepteurs présents et donc une perte de sensibilité chez les personnes âgées (Christou and Seals, 2008; Ferrara et al., 2014). Ce mécanisme conduit à une diminution des performances cardiaques favorisant alors la survenue de l’IC. Toutefois, de façon paradoxale, l’inhibition de la voie β-adrénergique pourrait aussi être un mécanisme de protection contre les pathologies cardiaques. En effet, une inhibition de la voie β-adrénergique par les β-bloquants constitue l’un des traitements de référence de l’IC.
a.2.3) L’endothéline
L’endothéline (Edn) est un peptide vasoactif pouvant être sécrété sous trois isoformes, Edn1, Edn2 et Edn3. Les récepteurs à l’Edn sont présents sous deux formes, ETA et ETB, et l’affinité des différentes
isoformes de l’Edn pour ces récepteurs est variable. L’Edn1 et l’Edn2 sont très affins pour ETA, alors
que l’affinité de l’Edn1, Edn2 et Edn3 reste similaire pour le récepteur ETB. En plus d’une affinité
variable, ces récepteurs sont reliés à une fonction cellulaire différente. ETA favorise la contraction
cellulaire par mobilisation de Ca2+ via une signalisation dépendante de la phospholipase C, de la
formation d’inositol triphosphate et l’activation de la voie p38-MAPK (Kerkelä et al., 2011; Ueyama et al., 1999). A l’inverse, l’activation de ETB favorise la formation de NO responsable de la relaxation
cellulaire (Schneider et al., 2007). Chez l’homme les niveaux d’Edn circulants rendent compte de la propension à développer une hypertrophie ventriculaire suggérant son rôle dans l’hypertrophie cardiaque (Hua et al., 2000) mais il reste important de distinguer le rôle des deux récepteurs ETA et
ETB.
Activation ETA
Dans le cœur, c’est le récepteur ETA qui est le plus exprimé à la surface des cardiomyocytes et permet
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activation in vitro par traitement à l’Edn1 sur des cardiomyocytes nouveau-nés de rat conduit à la sécrétion d’ANP (Leite et al., 1994) mais aussi à l’hypertrophie (Bupha-Intr et al., 2012; Cheng et al., 2005). Lors du vieillissement l’activation du récepteur ETA joue un rôle non négligeable sur
l’hypertrophie cardiaque puisqu’il est retrouvé une augmentation de L’Edn1 circulante avec l’âge et l’inhibition de l’expression des récepteurs ETA chez la souris (ETAKO) conduit à une protection vis à vis
de cette hypertrophie. L’activation des récepteurs cardiaque ETA par l’endothéline (1 ou 2) est un
mécanisme impliqué dans l’hypertrophie des cardiomyocytes avec l’âge (Ceylan-Isik et al., 2013) mais de façon indépendante de la voie p38-MAPK (Ueyama et al., 1999).
Activation ETB
Les récepteurs ETB sont exprimés aussi bien sur les cardiomyocytes que sur les cellules endothéliales
cardiaques (Takayanagi et al., 1991). Le rôle de ce récepteur dans les processus hypertrophiques reste bien moins décrit, mais une étude démontre l’implication de l’Edn3, qui a une affinité spécifique avec ETB, dans ce mécanisme. En effet, le traitement in vitro de cardiomyocytes nouveau-
nés de rat avec de l’Edn3 conduit à leur hypertrophie. De plus, l’activation d’ETB par l’Edn3 favorise
l’expression de l’Edn1 qui agira alors en synergie autocrine/paracrine dans les mécanismes d’hypertrophie (Tamamori et al., 1996). A l’heure actuelle, nous ne disposons pas de données concernant l’expression de ce récepteur et de l’Edn3 lors du vieillissement mais cette voie de signalisation possède un effet avéré hypertrophiant.