a Les systèmes passifs

Il s’agit de systèmes qui facilitent la diffusion passive du PA à travers la peau sans qu’aucune énergie ne soit apportée (Moser, 2001 ; Hadgraft, 1999).

On sait que la diffusion passive d’un PA au travers du SC peut être décrite par le flux (J) qui est régi par la 1ère loi de Fick (Moser, 2001 ; Zillich, 2013) et qui exprime la quantité de PA pénétrant la peau par unité de temps (μg.cm-2.s-1) :

J = Kp. C_v (équation I.1)

avec : K_p : coefficient de perméabilité (cm.s-1), traduisant la vitesse de diffusion Cv : concentration du PA dans la formulation déposée (µg.mL-1)

Sachant que le coefficient de perméabilité s’exprime selon : K_p=^Dm.K

L (équation I.2)

avec : D_m: coefficient de diffusion (cm2.s-1), traduisant la mobilité du PA diffusant K : coefficient de partage du PA entre le SC et le véhicule

L : épaisseur de la membrane du SC (cm)

Alors le flux peut être exprimé par la relation : J = ^Dm.K.𝐶_𝑣 L (équation I.3) Autres Systèmes eutectiques Formation de paires d’ions Prodrogue Systèmes vectoriels (systèmes colloïdaux)

Stratégies

Systèmes passifs Promoteurs chimiques Activité thermodynamique Sursaturation Systèmes occlusifs Hyperhydratation Systèmes actifs Ultrasons Microaiguilles Iontophorèse Electroporation

K étant lui-même exprimé selon le rapport :

K=^Cs,m

C_s,v (équation I.4)

Avec : c_s,m : concentration du PA solubilisé dans le SC (μg.mL-1) c_s,v: concentration du PA solubilisé dans le véhicule (μg.mL-1)

Ainsi, en désorganisant la matrice lipidique intercellulaire du SC, le coefficient de diffusion Dm

sera augmenté, et le flux sera plus important. Il est en de même si l’on augmente le pouvoir solubilisant de la peau (coefficient de partage K supérieur). L’augmentation de la concentration de PA introduite dans le véhicule permettra également d’améliorer l’absorption. Enfin, par action kératolytique, il sera possible de diminuer l’épaisseur L du SC et donc de favoriser la diffusion.

Parmi les systèmes passifs, on peut citer l’ajout de promoteurs chimiques, l’application d’un système occlusif ou encore l’utilisation de solutions sursaturées (Marwah, 2014 ; Prausnitz, 2012 ; Förster, 2009).

 Les promoteurs chimiques

L’ajout dans la formulation de promoteurs chimiques tels que les solvants, les kératolytiques, les surfactants favorise l’absorption cutanée (Karande, 2009). Selon leur nature, ils désorganisent la matrice lipidique intercellulaire, dénaturent la kératine intracellulaire, modifient les propriétés de solubilité de la membrane ou encore diminuent l’épaisseur de la membrane. Ces artifices doivent idéalement (Saini, 2014) :

 être non toxiques, non irritants, non allergènes

 être d’action rapide, avec une activité et durée d’action reproductible et prévisible  être sans activité pharmacologique

 permettre l’entrée du PA sans perdre du matériel endogène de l’organisme  modifier de façon réversible la barrière cutanée

 être compatible avec les autres excipients et PA

 avoir des propriétés organoleptiques agréables, plaisantes.

Malheureusement, aucun promoteur chimique ne répond à tous ces critères. Ils diffèrent par leurs avantages et inconvénients ainsi que par leur mode d’action détaillés dans le tableau I.4.

Références bibliographiques : voir pages 44-48.

Tableau I.4 : Les promoteurs chimiques – modes d’action, avantages et inconvénients (Chen 2014 ; Williams 2012)

Promoteurs chimiques Modes d’action Avantages Inconvénients

DMSO (Diméthylsulfoxyde) DMAC (Diméthylacétamide) DMF (Diméthylformamide)

- dénaturent les protéines

- intéragissent avec les lipides intercellulaires - désorganisent les bicouches lipidiques

- augmentent l’absorption de molécules lipophiles et hydrophiles

- co-solvant

- nécessitent des concentrations élevées (> 60%)

- érythèmes

- métabolites nauséabondes - dommages irréversibles

Azone - intéragit avec les lipides du SC - peu irritant

- peu toxique - soluble avec l’alcool

- augmente l’absorption de molécules lipophile et hydrophile`

- efficace à faible concentration (0,1-5%)

- variation de l’efficacité en fonction du véhicule

Pyrrolidones Ex : -NMP (N-méthyl-pyrrolidone)

- 2P (2-pyrrolidone)

- augmentent le coefficient de partage des PA hydrophiles

- effet réservoir

- permettent une libération continue

-pas adaptées aux PA lipophiles - erythèmes

Acides gras Ex : acide oléique

- désorganisent les lipides intercellulaires - séparent les bicouches lipidiques à haute concentration

- efficaces à basse concentration < 10% - agissent pour des PA hydrophiles et lipophiles

- action différente selon la nature des chaines acylées

- pour les composés insaturés, la

configuration trans est moins efficace que la configuration cis

Promoteurs chimiques Modes d’action Avantages Inconvénients

Alcools Ex : éthanol

- changent la nature de solvant du SC (augmente K)

- modifient l’activité thermodynamique - extraction de fractions lipidiques du SC à haute concentration et pendant une application prolongée

- co-solvant avec l’eau - bonne pénétration dans le SC - synergie d’action avec les autres promoteurs

- solvants volatils

- de fortes concentrations peuvent déshydrater la membrane biologique

Urée - hydrate le SC

- agit comme un agent kératolytique - crée des canaux hydrophiles

- synergie d’action avec le propylène glycol - faible pouvoir de promoteur d’absorption

Surfactants

Ex : Sodium laurate (surfactant anionique)

selon la charge, la longueur de la chaine hydrocarbonnée, ils :

- émulsifient le sébum - solubilisent les lipides du SC

- solubilisent les PA lipophiles - peuvent être très irritants

Huiles essentielles, terpènes Ex : limonène

- changent la nature de solvant du SC (augmente K)

- rapidement absorbés, ils modifient l’activité thermodynamique

- augmentent le coefficient de diffusion - réduisent le lag time

- selon le terpène, ils peuvent solubiliser les PA lipophiles ou hydrophiles

- action pharmacologique de certains terpènes

Références bibliographiques : voir pages 44-48.  Les systèmes occlusifs

Ils permettent d’augmenter l’état d’hydratation du SC par diminution des échanges hydriques cutanés avec l’extérieur et d’augmenter la température cutanée favorisant ainsi l’absorption des PA. Le gonflement du SC désorganise les domaines lipidiques intercellulaires et crée des canaux continus poreux issus de la fusion des lacunes, augmentant respectivement la pénétration de principes actifs lipophiles et hydrophiles. L’occlusion n’est toutefois pas adaptée à toutes les galéniques, car efficace pour les dispositifs transdermiques et pommades, elle freine l’absorption percutanée de PA présents dans des systèmes vésiculaires tels les transférosomes qui nécessitent un gradient d’hydratation pour pénétrer (Trauer, 2014).

 Les solutions sursaturées

L’augmentation de l’activité thermodynamique grâce à des solutions sursaturées qui contiennent plus de solutés qu’elles ne peuvent en dissoudre normalement (Moser, 2001), favorise les forces de passage percutané. L’état métastable de ces solutions peut toutefois conduire à la précipitation du soluté et à la formation de cristaux à la moindre perturbation. De ce fait, ces solutions sont souvent préparées extemporanément, par évaporation du solvant présent dans le véhicule. Au cours de leur préparation, elles peuvent être additionnées de polymères pour augmenter leur stabilité.

Dans le document Développement de formes transdermiques à usage hospitalier, à partir de véhicules prêts à l’emploi, pour le traitement des nausées et vomissements chimio-induits (Page 30-34)