1-a- Facteurs de virulence

La pathogénie de P. aeruginosa et S. maltophilia est attribuée à la production de nombreux facteurs de virulence membranaires et extracellulaires (Figure 15). Les facteurs membranaires vont intervenir dans les étapes précoces de l’infection et vont essentiellement permettre la mobilité, la reconnaissance et l’adhésion aux cellules de l’hôte.

Figure 15. Les facteurs de virulence chez P. aeruginosa (Van Delden et al., 1998).

Notamment, un certain nombre de facteurs impliqués dans la mobilité de ces deux bactéries semble indispensable à la réussite de l’infection. En particulier, la présence d’un flagelle chez

P. aeruginosa est indispensable pour assurer la mobilité de la bactérie (Feldman, et al., 1998).

Il favorise également la prise de nutriments et jouerait un rôle dans l’adhésion aux cellules de l’hôte. P. aeruginosa est également capable de se déplacer par « twitching motility », surtout impliqué dans les déplacements sur les surfaces abiotiques, grâce à la présence de pili de type IV (Wall & Kaiser, 1999). Ces pili rétractables sont également impliqués dans l’adhésion aux cellules épithéliales des muqueuses de l’hôte. En ce qui concerne S. maltophilia, le séquençage du génome de la souche K279a a révélé la présence de gènes codant pour ce type de pili mais leur rôle dans la virulence reste à établir (Crossman, et al., 2008). On retrouve également chez les deux modèles des fimbriae, facteurs impliqués dans l’adhésion aux surfaces abiotiques et dans la formation de biofilm (Vallet, et al., 2001, de Oliveira-Garcia, et al., 2003). Enfin, le lipopolysaccharide ou LPS intervient de plusieurs façons dans la réussite de l’infection (Lynn & Golenbock, 1992, Crossman, et al., 2008). Localisé dans la membrane externe des bactéries à Gram négatif, le LPS est un lipide complexe auquel est attaché un polysaccharide : l'antigène O. Il est impliqué dans la stimulation de la réponse inflammatoire et possède une activité endotoxique responsable d’une stimulation excessive du système immunitaire de l’hôte pouvant provoquer différents symptômes tels que fièvre, leucopénie, bradycardie, hypotension et choc septique.

Les facteurs extracellulaires vont intervenir lors de l’installation de la bactérie dans l’hôte et vont favoriser sa survie et sa multiplication, notamment en luttant contre le système immunitaire de l’hôte. P. aeruginosa est capable de produire et excréter plusieurs exotoxines. Elles sont directement injectées dans la cellule hôte grâce à la présence d’un système de sécrétion de type III, seringue macromoléculaire faisant le lien entre la bactérie et la cellule hôte. A ce jour, quatre toxines excrétées par ce système ont été identifiées : ExoS, ExoT, ExoU et ExoY (Engel & Balachandran, 2009). ExoS et ExoT ayant respectivement une activité d’activateur de protéine Rho GTPase et une activité ADP ribosyltransférase, sont fonctionnellement étroitement liées. Ces toxines fonctionnent de concert pour interrompre le cytosquelette d’actine de la cellule hôte, bloquer la phagocytose par le macrophage et causer la mort de la cellule. Alors que le gène exoT est présent chez toutes les souches de P.

aeruginosa, exoS est trouvé dans environ 70 % des isolats cliniques. ExoU est le produit le

plus toxique injecté par P. aeruginosa. Le gène codant pour cette toxine est retrouvé chez environ 30 % des isolats cliniques et serait positionné sur un ilot de pathogénicité (Sato & Frank, 2004). Il code pour une phospholipase A2, active seulement après interaction avec un co-facteur présent chez l’hôte, tel que la superoxyde dismutase 1. ExoU est à l’origine d’une réponse inflammatoire excessive et cause des dommages tissulaires favorisant la dissémination des bactéries. Enfin, ExoY est une adénylate cyclase dépendante d’un co-facteur présent chez l’hôte. Ce co-co-facteur reste à ce jour non identifié et le rôle de cette enzyme dans la virulence est incertain (Veesenmeyer, et al., 2009).

Les deux modèles sont également capables de produire différentes protéases dont la plus connue est l’élastase (Morihara, 1964, Denton & Kerr, 1998, Windhorst, et al., 2002). Chez P.

aeruginosa, l’activité élastolytique est due à deux enzymes, LasA et LasB codées par les

gènes du même nom. Ces protéases sont capables de dégrader de nombreuses protéines de l’hôte telles que les composants des lames basales des structures épithéliales (l’élastine, la laminine, le collagène, les protéoglycanes), les composants du complément et certaines immunoglobulines (Toder, et al., 1994). Ainsi, la participation des élastases à la détérioration de certaines molécules de défense de l’hôte reflète l’importance de ces enzymes dans la réussite de l’infection.

La présence de phospholipases C, enzymes extracellulaires, chez les deux modèles serait à l’origine de dommage des tissus pulmonaires suite à la dissolution par ces enzymes des surfactants, composés en grande partie de phospholipides, recouvrant ces tissus (Berka, et al., 1981, Figueiredo, et al., 2006, Crossman, et al., 2008). La présence de rhamnolipides chez P.

aeruginosa favorise également les infections pulmonaires en perturbant le transport mucociliaire et les mouvements ciliaires de l’épithélium respiratoire, en émulsionnant les phosphates membranaires par leur activité détergente (Read, et al., 1992).

P. aeruginosa et S. maltophilia doivent également faire face au problème de l’insolubilité du

fer sous sa forme Fe³⁺, et doivent de ce fait excréter des molécules chélatant le fer : les sidérophores. Ces molécules vont leur permettre d’obtenir le fer des transferrines, des ferritines, de l’hémoglobine et d’autres protéines de l’hôte contenant du fer. Ces molécules sont ensuite captées par des protéines membranaires spécifiques présentes à la surface de la bactérie. Chez P. aeruginosa, on trouve trois types de sidérophores : la pyoverdine, la pyochéline et la pyocyanine qui vont être captées par la protéine membranaire FpvA (Schalk,

et al., 2002). En plus de leur rôle dans la captation du fer, différentes études ont monté que

ces sidérophores interviennent directement dans la virulence notamment en causant des dommages tissulaires (Hassett, et al., 1992). S. maltophilia produit un type de sidérophore appelé enterobactine mais possède également plusieurs récepteurs lui permettant de capter des sidérophores produits par d’autres bactéries (Ryan, et al., 2009).