Étude du système macroscopique

U⁰ = P µU 2 x0U, V0 = V ⌧ V U + x2 0U, P⁰ = ⌧ V U µP x2 0U. (3.11)

3.1.4 Étude du système macroscopique

Equilibres

Les résultats à la fois sur le système microscopique et sur le système macroscopique ont été très nombreux. Penchons nous seulement sur les principaux.

Les deux états d’équilibres du système sont respectivement

U = 0, V = / et P = 0, (3.12)

pour l’équilibre sain, et

U = ^{⌧ (x0 + µ)} 2 µ⌧ (2x₀ + µ) ^{, V =} (x0 + µ)2 ⌧ ^{et P =} ⌧ (x0 + µ)2 µ⌧ ^, (3.13)

Afin que l’équilibre pathologique puisse exister, notons que la condition suivante est néces-saire :

( ⌧ / )^1/2 > x0 + µ. (3.14)

Le second membre de cette inégalité correspond à la perte totale de polymères PrPScdue à leur dégradation et leur fragmentation en taille inférieure à x0. Le premier membre quant à lui décrit la production de polymères due à leur polymérisation et leur fragmentation en parties stables permettant de s’allonger et consommer les monomères PrPC libres.

Existence, unicité et positivité

Le premier résultat assez simple a été le suivant Proposition 3.1

Soient , , ⌧, , µ, x₀ > 0. Soit X = {(U, V, P ) 2 R+ : U 0, V 0 et P x₀U}, alors 1. pour chaque (U(0), V (0), P (0)) 2 X, il existe une unique solution (U(t), V (t), P (t)) le

système (3.11) pour tout t 0.

D’autre part, (U(t), V (t), P (t)) 2 X pour tout t 0.

2. L’équilibre sain donné par (U, V , P ) = (0, / , 0) est globalement asymptotiquement stable dans X pour le système (3.11) si et seulement si ( ⌧/ )1/2> x0 + µ. Autrement dit,

lim

t!1(U (t), V (t), P (t)) = (U , V , P ), (3.15) pour tout (U(0), V (0), P (0)) 2 X, si et seulement si ( ⌧/ )1/2 > x0 + µ.

3. L’équilibre pathologique donné par

U = ^{⌧ (x0 + µ)} 2 µ⌧ (2x0 + µ) ^{, V =} (x0 + µ)2 ⌧ ^{et P =} ⌧ (x0 + µ)2 µ⌧

est globalement asymptotiquement stable en X \ [{0} ⇥ R+⇥ {0}] pour le système (^3.11) si la condition ( ⌧/ )1/2< x0 + µest vérifiée.

Preuve :

La preuve, assez rapide est donnée dans [104] pour les points (1) et (2) et [196] pour le point (3).

Évolution de la taille moyenne des polymères

En utilisant les données expérimentales disponibles à notre connaissance (à ce moment là), nous pouvons estimer l’évolution de la taille moyenne des polymères au cours du temps. Les 6 paramètres x0, , , µ, et ⌧ de notre modèle peuvent soit être donnés par la littérature, soit estimés. C’est ainsi que la taille minimale x0 d’un noyau stable de polymère est estimée entre 6 et 30 par Masel et al. dans [159]. La demi-vie des monomères PrPC est estimée entre 3h et 6h sur les souris par Borchelt et al. [34] et Caughey et al. [43] ce qui nous permet d’évaluer entre 3et 5 jour 1. Nous estimons la source à peu près entre 103 et 104 ce qui nous semble être en adéquation avec les résultats de Masel dans [159]. Ces trois paramètres x0, et sont évalués indépendamment de l’évolution de la maladie. Les trois autres paramètres µ, et ⌧ sont obtenus à partir de données expérimentales observées à l’équilibre. Autrement dit, à partir de l’équilibre pathologique (3.13), nous pouvons en sortir

⌧ = ^{(P U x0)}

2(V )

P U V (P 2U x0) , µ = ^{V +}

P , = ^{U ( V + )}

P (P 2U x0).

Nous utilisons les données expérimentales de Rubenstein et al. [211] disponibles (au moment de la rédaction de notre article). Notons que dans [211] les auteurs utilisent la SAF/sq c’est à dire la “Scrapie Associated Fibrils par unité de mesure au carré” comme un indicateur d’infectivité. Dans leurs expériences, ils ont inoculé le PrPSc par injection intracérébrale ou intrapéritonéale et mesuré le niveau de SAF dans le cerveau et la rate à différents moments après l’inoculation. D’un point de vue qualitatif et quantitatif, il est donc possible de montrer l’évolution de la population de polymères en temps long et voir vers quel profil la solution tend asymptotiquement en fonction de la taille x (voir figure3.2). Dans la figure3.2nous voyons clairement à gauche que la longueur moyenne croît très vite, très tôt dans les tous premiers jours, puis se met à décroître rapidement pour s’équilibrer en temps long. L’explication de ce phénomène est assez clair : dans un premier temps, le nombre de monomères disponibles est très élevé, les polymères s’allongent fortement en se fragmentant avec un taux constant. Leur taille moyenne croît rapidement jusqu’à un épuisement du stock de monomères, qui se raréfie malgré un apport constant. Il devient alors plus difficile pour les polymères de s’allonger plus, et donc c’est la fragmentation qui prend le dessus. Les polymères se cassent, plus qu’ils ne s’allongent, et donc leur longueur moyenne décroît rapidement jusqu’à obtenir un équilibre entre la source constante de polymères et le taux constant de fragmentation. L’évolution de la longueur moyenne est donnée dans la figure3.3.

FIGURE 3.2 – Évolution de la densité de distribution des polymères u(x, t). Le graphe à gauche repré-sente les premiers instants de la prolifération (jusqu’au jour 20), où l’on peut voir clairement la longueur moyenne des polymères augmenter, puis décroître assez rapidement. Le graphe à droite montre la stabi-lisation de la population de polymère quand u(x, t) converge vers l’état d’équilibre. Les paramètres de la simulation proviennent de [159] et de [211] : = 4400 jour 1, ⌧ = 0.3 SAF/sq 1 jour 1, = 0.0001 SAF/sq 1jour 1, µ = 0.04 jour 1, = 5.0 jour 1, x0= 6, où SAF/sq correspond à “Scrapie Associated Fibrils par unité de mesure au carré”. Nous avons pris une population initiale V0 = 880en concentration de monomères et de pour les polymères, notre condition initiale u(x, 0) était donnée de façon arbitraire égale 0.000002 fois la distribution gaussienne de moyenne 0.15 et de déviation standard 0.03.

FIGURE 3.3 – Évolution de la longueur moyenne P (t)/U(t) des polymères en fonction du nombre de jours après l’inoculation de polymères PrPSc. Cette longueur croît rapidement dans les premiers jours puis décroît lentement pour se stabiliser par la suite, dû à une raréfaction de monomères PrPCdisponibles (voir texte pour des explications plus substantielles). Les paramètres de la simulation sont les mêmes que pour la figure3.2.

Temps d’incubation en fonction des doses d’inoculum

Notre modèle permet également de prédire l’évolution des temps d’incubation (entre l’ino-culation et l’apparition des symptômes) en fonction de différentes doses d’inoculum injectées chez un individu. Nous avons simulé 9 doses à des concentrations croissantes et mesuré la ré-ponse de l’organisme jusqu’à l’apparition des premiers symptômes (soit selon Rubenstein et al. [211], environ 130 SAF/sq mesuré dans la rate de souris auxquelles on a préalablement injecté intracérébralement la souche “Scrapie 139A”). Il est clair pour nous que sur une échelle loga-rithmique, les points sont parfaitement alignés. Ce qui laisse à penser que plus on augmente la dose, plus le temps d’incubation est court, jusqu’à obtenir un temps extrêmement faible pour des doses d’inoculum très importantes (voir figure3.4).