La présente section aborde les questions éthiques liées à l’élaboration et à l’enregistrement des essais cliniques. Les sous-sections de l’application de l’article 11.1 comportent des lignes directrices sur les types d’essais cliniques les plus répandus (médicaments, instruments et matériels médicaux) ainsi que d’autres types d’essais (produits de santé naturels, chirurgie et psychothérapie). Les types d’essais cliniques ne sont pas tous mentionnés ici, mais les lignes directrices de la présente section peuvent s’appliquer aux autres types non mentionnés ou être adaptées au besoin. Il est conseillé aux chercheurs de se reporter aux documents pertinents de la réglementation provinciale, nationale et internationale au moment d’élaborer leur essai clinique (voir la section intitulée Sources d’information à la fin du chapitre). À l’égard de tous les essais cliniques, les chercheurs et les CÉR seront attentifs aux questions éthiques touchant entre autres l’enregistrement, la sécurité, la sélection et le recrutement des participants, les incitations excessives, le consentement, la diffusion des résultats ainsi que les conflits d’intérêts réels, potentiels ou apparents.
Article 11.1 Au moment d’élaborer et d’évaluer un essai clinique, les chercheurs et les CÉR doivent tenir compte du type d’essai (par exemple, médicament, produit de santé naturel, instrument médical, psychothérapie), de la phase en cause (s’il y a lieu) et des questions éthiques particulières y correspondant, et ceci à la lumière des principes directeurs de la Politique.
Application Chaque type d’essai clinique soulève ses propres questions éthiques selon les risques auxquels les participants sont exposés. Dans le dossier qu’il soumet pour l’évaluation éthique de son projet, le chercheur doit préciser clairement le type d’essai en cause (et, s’il y a lieu, la phase de l’essai) ainsi que les risques prévisibles et les bénéfices potentiels pour les participants. Il doit aussi y indiquer la façon dont ces renseignements seront communiqués clairement aux participants pendant le processus de consentement (voir l’article 3.2).
Les CÉR évaluant des essais cliniques doivent bien comprendre les questions éthiques particulières aux différentes phases et aux différents types d’essais
cliniques. Si un CÉR ne compte pas de membres ayant les connaissances voulues pour évaluer un essai donné, il s’assurera les services d’un conseiller spécial qui les possède (voir l’article 6.5).
Les lignes directrices en matière d’éthique énoncées ici s’appliquent également à l'évaluation éthique continue de projets de recherche, notamment aux demandes de modification visant la méthode, les procédures statistiques, les critères d’inclusion et d’exclusion des participants, ou d’autres éléments du projet approuvé initialement, comme l’exige la présente politique (voir les articles 6.14 et 6.16).
Essais de médicaments
Les essais cliniques visant des produits pharmaceutiques sont habituellement répartis en quatre phases, qui soulèvent chacune des questions éthiques particulières. Les descriptions détaillées des phases des essais cliniques sont données dans d’autres documents (voir la section intitulée Sources d’information).
Les questions éthiques abordées ci après sont susceptibles de se poser surtout au cours d’une phase en particulier d’un essai clinique. Certaines peuvent se présenter à toute phase d’un essai clinique.
Phase I
Les préoccupations au sujet de l’innocuité du médicament sont particulièrement sérieuses à la phase I du projet de recherche parce qu’il se peut que le nouveau médicament soit administré pour la première fois à des participants (« essais cliniques de première administration à l’homme ») et qu’il n’ait pas ou n’ait que peu fait l’objet d’expériences antérieures. Les essais de phase I font souvent appel à des participants en santé à qui on offre des incitations pour leur participation, quoique l’on ne procède habituellement pas ainsi dans les essais portant, par exemple, sur le cancer. Les essais de phase I font de plus en plus appel à des participants ayant des maladies précises et chez lesquels la thérapie conventionnelle a échoué. La combinaison d’un risque clinique comportant un bénéfice clinique incertain ou peu probable avec les incitations souvent considérables offertes aux participants soulève des préoccupations éthiques touchant à la sécurité, à la sélection et au recrutement des participants, ainsi qu’au processus de consentement.
Par mesure de précaution, il importe de s’assurer que le médicament est d’abord administré à un petit nombre de participants et que la posologie est augmentée en quantités clairement définies seulement après qu’auront été observées les réactions des participants à la dose initiale. La procédure de recrutement et de consentement doit faire en sorte que les participants comprennent la nature expérimentale de la thérapie et qu’ils n’acceptent pas de risques qu’ils refuseraient de prendre sans les incitations qui leur sont offertes.
Phase II
Les essais cliniques de phase II ou de phases I et II combinées soulèvent des préoccupations particulières d’ordre éthique, car ils sont souvent menés auprès de populations pour lesquelles il n’existe plus de traitement possible. Pensons par
Chapitre 11 – Les essais cliniques
exemple aux patients atteints d’un cancer incurable, que l’on ne parvient pas à soigner à l’aide des traitements standards, à ceux qui ont contracté le VIH/sida, ou qui souffrent d’une maladie qui cause des douleurs aiguës ou chroniques. Ces circonstances peuvent influer sur la perception qu’ont les patients et leur famille des bénéfices potentiels et des risques de l’essai et sur la décision d’y participer.
Par ailleurs, comme les participants à des essais cliniques de phase II sont parfois des patients qui ne sont pas en bonne santé et qui sont fréquemment sans travail, le CÉR s’assurera que les incitations à la participation ne sont pas coercitives et que les patients n’acceptent pas de risques qu’ils refuseraient de prendre sans les incitations qui leur sont offertes. On encouragera les chercheurs à consulter le CÉR dès le début, sur toute question soulevée par le recrutement, le consentement ou la sécurité.
Au cours d’un essai clinique de phase II, les patients auront accès à un nouveau médicament qui peut être efficace (qui peut apporter un bénéfice clinique). Les chercheurs doivent : a) fournir, dans le cadre du processus de consentement, des précisions sur l’accès au nouveau médicament après la fin de l’essai; b) faire des efforts raisonnables pour assurer aux patients chez qui le médicament semble efficace un accès continu à ce médicament à la suite de l’essai de phase II.
Phase III
Le CÉR examinera soigneusement les essais cliniques de phase III pour s’assurer que le bien-être des patients-participants n’est pas compromis par leur affectation aléatoire à l’un ou à l’autre des volets de l’essai (y compris le volet placebo — voir l’article 11.2).
Les chercheurs prépareront également un plan prévoyant l’analyse intérimaire des données, la levée précoce de l’insu des chercheurs ou des patients, et la fin de l’essai si le médicament en question se révélait efficace ou préjudiciable. Le CÉR évaluera ces plans en prenant en compte le bien-être des participants et celui du groupe visés par le projet de recherche (voir l’alinéa 3.2 l)).
Les chercheurs et les CÉR aborderont également la question de l’accès continu à la thérapie expérimentale après la fin de l’essai. Si le traitement s’avère bénéfique pour les participants et qu’il est sans danger, la proposition de recherche mentionnera si le traitement continuera d’être disponible et à quelles conditions.
Les CÉR réfléchiront aux mesures possibles pour que les participants continuent de recevoir un traitement adéquat.
Phase IV
Les essais de phase IV sont souvent utiles pour évaluer l’innocuité et l’efficacité à long terme de médicaments et de matériels médicaux déjà offerts sur le marché.
Les essais aux stades antérieurs sont de durée limitée, et la recherche ultérieure peut permettre d’identifier des effets secondaires, des toxicités, des interactions médicamenteuses et une tolérance globale qui peuvent n’apparaître qu’avec le
temps. Il arrive cependant que dans certains cas les essais de phase IV soient principalement centrés sur des objectifs de commercialisation, c’est-à-dire pour inciter à prescrire et à continuer d’utiliser un médicament approuvé. Il se peut, par exemple, qu’un clinicien reçoive d’un promoteur une somme forfaitaire par patient pour recueillir des données sur les effets secondaires d’un médicament qu’il commercialise et sur sa tolérance par les patients. Les CÉR examineront soigneusement les ententes financières, entre promoteurs et chercheurs, associées à ces essais, puisqu’elles risquent de créer des problèmes tels que de mauvaises pratiques liées aux ordonnances ou à la facturation des actes médicaux, ou donner lieu à une utilisation abusive des ressources publiques (des services de diagnostic et d’imagerie médicale, par exemple). Les chercheurs et les CÉR doivent veiller à ce que les essais visent véritablement un but scientifique et, en particulier, que leur élaboration et leurs objectifs relèvent de considérations scientifiques et non pas commerciales. Les essais de phase IV conçus principalement en vue d’augmenter les ventes ne constituent pas des travaux de recherche légitimes.
Essais de produits de santé naturels
Les produits de santé naturels (PSN) peuvent être perçus comme étant sans danger, du fait même qu’ils sont naturels. Pourtant, certains PSN peuvent poser de graves risques pour la santé. Les PSN peuvent aussi faire partie d’une approche thérapeutique à multiples traitements (par exemple, une plante médicinale ajoutée à un médicament conventionnel ou à une thérapie alternative complémentaire). Le dossier soumis pour l’évaluation éthique du projet d’essai clinique d’un PSN doit indiquer clairement les effets connus du produit à l’étude ainsi que ses contre-indications éventuelles. Les CÉR s’assureront que les propositions d’essais cliniques de PSN sont évaluées avec la rigueur voulue compte tenu des risques prévisibles pour les participants.
Au moment d’évaluer la recherche proposée, les CÉR tiendront compte des antécédents du PSN révélés par la recherche documentaire figurant dans la brochure du chercheur ou une monographie (comme les monographies publiées par Santé Canada précisant les utilisations approuvées et les contre-indications du PSN). Pour les PSN ayant des antécédents bien établis d’utilisation sans danger chez l’humain, le chercheur n’a pas nécessairement à présenter les conclusions d’essais antérieurs avec des animaux, si les conditions d’utilisation prévues pendant l’essai figurent parmi les utilisations approuvées. Cependant, si le PSN est un nouveau produit sans antécédents bien établis d’utilisation sans danger chez l’humain, il se peut que des essais préalables avec des animaux soient nécessaires avant l’approbation d’essais de première administration à l’homme.
Depuis 2004, les essais cliniques visant les PSN sont assujettis à la Loi sur les aliments et drogues et aux règlements de la Direction des produits de santé naturels (DPSN) de Santé Canada. Les chercheurs et les membres des CÉR sont tenus de connaître les répercussions de la réglementation sur l’élaboration et le déroulement d’essais cliniques de PSN.
Chapitre 11 – Les essais cliniques
Essais portant sur les instruments et matériels médicaux
Les matériels médicaux peuvent prendre de nombreuses formes (par exemple, un appareil d’imagerie par résonance magnétique, un stimulateur cardiaque, une prothèse de hanche). Le terme « instrument médical » englobe une vaste gamme d’instruments, d’appareils ou d’autres dispositifs servant à la prévention, au diagnostic, à l’atténuation ou au traitement d’une maladie ou d’un état physique anormal, ou à la restauration, la correction ou la modification d’une fonction ou de la structure corporelle. Le déroulement d’essais cliniques visant les matériels médicaux est soumis aux règlements du Bureau des matériels médicaux de Santé Canada. Les chercheurs et les membres des CÉR sont tenus de connaître les répercussions de ces règlements sur l’élaboration et le déroulement d’essais cliniques visant les matériels médicaux.
Les chercheurs ont l’obligation de fournir les renseignements les plus récents sur le matériel en question, par exemple, les études de faisabilité dont il a fait l’objet au Canada et dans d’autres pays, et la classification de ses risques. Si le CÉR ne dispose pas d’information suffisante sur l’innocuité du matériel pour évaluer l’essai proposé, il demandera au chercheur de collaborer avec le fabricant du matériel en vue d’ajouter à son dossier d’évaluation éthique les renseignements demandés sur les risques associés au matériel.
Dans tous les cas, les CÉR s’assureront (avec l’aide de spécialistes externes au besoin) que l’utilisation du matériel au cours de l’essai est acceptable et que les bénéfices potentiels justifient les risques prévisibles pour les participants.
Essais de psychothérapies
Un essai clinique portant sur une intervention psychothérapeutique visant à traiter un trouble du comportement ou une autre maladie mentale peut avoir pour objet de comparer les résultats obtenus auprès de différentes populations de patients ayant le même diagnostic mais recevant des thérapies différentes, ou encore de comparer les résultats obtenus par les personnes qui ont reçu une thérapie et les résultats des personnes qui attendent un traitement. Souvent, un essai vise à comparer une approche relevant de la thérapie comportementale et un traitement médicamenteux ou une combinaison des deux. On veillera à ce que les CÉR comptent des membres ayant des connaissances dans les domaines pertinents afin de pouvoir évaluer les questions éthiques propres aux types de thérapies en cause.
Les CÉR tiendront compte du fait que les essais visant une psychothérapie peuvent être centrés davantage sur l’efficacité de la thérapie dans des conditions réelles plutôt que dans des conditions expérimentales étroitement contrôlées. Par exemple, la question de recherche pourrait être de déterminer comment des participants recevant une thérapie donnée fonctionnent dans leur vie quotidienne. De tels essais peuvent être longs, selon la démarche thérapeutique et les caractéristiques du trouble auquel elle est appliquée. En particulier, il faut se demander si le chercheur principal ou d’autres membres de l’équipe de recherche ont une formation
suffisante pour administrer la thérapie expérimentale, et s’il y a des risques d’effets négatifs pour la santé mentale des participants.
Les questions de respect de la vie privée des participants et de confidentialité des renseignements les concernant pourraient faire l’objet d’une attention plus particulière si des personnes ayant un profil psychologique donné sont recrutées au sein de l’établissement des chercheurs eux-mêmes. Les chercheurs doivent préciser comment le recrutement, la collecte et la gestion des données ainsi que les modalités de paiement d’incitations permettront de protéger les participants à l’égard de la confidentialité (voir le chapitre 5).
Essais de chirurgie
La comparaison de différentes techniques chirurgicales soulève diverses questions dont les suivantes : les techniques conviennent-elles aux participants; les techniques ont-elles été validées; les outils utilisés sont ils approuvés au Canada; les méthodes expérimentales ont elles été expliquées clairement aux participants éventuels; est-il acceptable ou souhaitable d’utest-iliser un groupe témoin qui subira des chirurgies factices? S’il y a passage d’un traitement médical à un traitement chirurgical, il peut être difficile de déterminer si les résultats pour la santé des participants sont attribuables à l’intervention chirurgicale. Le risque de soumettre des participants à une étude potentiellement sans valeur scientifique doit être soupesé au regard du risque de les soumettre à une intervention placebo susceptible d’être nuisible.
Les CÉR seront sensibles au fait que les chercheurs principaux effectuant des essais cliniques de chirurgies ne sont pas nécessairement tenus d’être eux-mêmes chirurgiens ou techniciens formés à l’exécution de l’intervention. Par exemple, il est tout à fait possible pour un ingénieur biomécanique qui a mis au point un nouveau type d’instrument de greffe de peau pouvant être utile à la chirurgie réparatrice de mener un essai clinique de chirurgie, aidé d’une équipe de chirurgie, pour comparer son instrument aux instruments existants.
Essais contrôlés contre placebo
Un essai clinique dans lequel un ou plusieurs volets sont comparés à un volet témoin, soit un groupe placebo, soulève plusieurs questions éthiques. S’il existe un traitement établi qui s’est révélé efficace, le recours à un placebo priverait les participants de la thérapie dont ils ont besoin.
Il incombe au chercheur ou au promoteur de justifier au CÉR la décision d’utiliser un groupe placebo au lieu d’autres groupes témoins (actifs, liste d’attente, réaction à la posologie, combinaison de thérapies, etc.). L’article qui suit énonce les critères à respecter pour utiliser un groupe placebo afin de faire en sorte que ce type d’essai clinique serve uniquement dans les cas où ni la sécurité ni le bien-être des participants ne sont compromis.
Article 11.2 a) Une thérapie ou une intervention nouvelle sera généralement comparée à une thérapie qui a fait ses preuves quant à son efficacité.
b) Au même titre que toutes les autres options qui s’offrent en matière de contrôle,
Chapitre 11 – Les essais cliniques
le recours à un placebo est acceptable sur le plan éthique dans un essai clinique contrôlé randomisé uniquement si toutes les conditions suivantes sont réunies :
• son utilisation est scientifiquement et méthodologiquement indiquée pour établir l’efficacité ou l’innocuité de la thérapie ou de l’intervention expérimentale;
• cette utilisation ne menace pas la sécurité ni la santé des participants;
• le chercheur fournit au CÉR une justification scientifique probante quant au recours au groupe placebo.
c) Dans les essais cliniques contrôlés contre placebo, le chercheur et le CÉR doivent s’assurer que les principes généraux du consentement sont respectés (voir l’article 3.2). Ils doivent s’assurer également que les participants ou les tiers autorisés sont expressément renseignés au sujet :
• des thérapies qui seront supprimées ou suspendues aux fins de la recherche;
• des conséquences attendues du retrait ou de la suspension de la thérapie.
Application Tous les essais cliniques comportent des risques pour les participants. Dans tous les essais approuvés : a) le bien-être des participants doit être préservé expressément au regard des conditions précises de l’essai; b) l’essai doit être scientifiquement fondé. Il peut arriver que le manque d’efficacité ou la présence d’effets secondaires indésirables engendre des risques pour la sécurité des participants. Ces risques doivent être évalués pour chaque volet du traitement, y compris le volet expérimental et le volet témoin. Le choix du volet témoin, qui peut aller des traitements déjà approuvés jusqu’à l’absence de traitement, en passant par un placebo ou un placebo en appoint, présentera un rapport risque-avantage acceptable, comme dans tout projet de recherche. Et à l’instar des autres aspects de l’élaboration de l’essai, le choix du volet témoin devra être justifié du point de vue scientifique, médical et méthodologique.
Selon l’article 11.2, le recours à une thérapie efficace reconnue, s’il en existe une, s’impose à titre de volet témoin. Les implications de divers choix de modèles d’essai conditionnent directement la capacité d’interpréter les résultats d’un essai, et l’essai qui ne produit pas de renseignements utiles manque par définition à l’éthique. Sur le plan éthique, de bonnes bases scientifiques constituent une condition nécessaire mais non suffisante en soi. Afin d’évaluer convenablement l’éthique des essais de supériorité contrôlés contre placebo versus des essais de non-infériorité contrôlés contre témoin actif, il faut bien saisir l’interaction entre éthique et science (voir l’article 2.7). Une réaction faible ou variable au traitement et une forte réaction au placebo constituent des conditions qui rendront un essai de non-infériorité peu concluant. Le chercheur doit justifier adéquatement le recours à un essai de non-infériorité.
Les participants au volet expérimental de l’essai d’une nouvelle thérapie ne reçoivent pas une thérapie à l’efficacité éprouvée. L’absence d’efficacité ou la présence d’effets secondaires indésirables peuvent donc entraîner des risques pour
la sécurité de ces participants. Ces risques seront évalués pour chaque volet du traitement, y compris le volet expérimental et le volet témoin.
L’utilisation d’un traitement actif comme base de comparaison dans un essai clinique portant sur une thérapie nouvelle est généralement le modèle d’essai approprié dans les cas où il existe une thérapie efficace reconnue pour la population
L’utilisation d’un traitement actif comme base de comparaison dans un essai clinique portant sur une thérapie nouvelle est généralement le modèle d’essai approprié dans les cas où il existe une thérapie efficace reconnue pour la population