Récepteur humain de l'angiotensine II de type 1

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Étude des mécanismes de signalisation du récepteur à l’angiotensine II de type 2

Étude des mécanismes de signalisation du récepteur à l’angiotensine II de type 2

1.1 Les récepteurs couplés aux protéines G (GPCR) Les cellules possèdent divers outils leur permettant de recevoir de l’information provenant de leurs milieux extracellulaires. L’un des champs d’intérêt de la pharmacologie est le rôle et le fonctionnement des récepteurs transmembranaires, et ce, en raison de leurs potentiels thérapeutiques. À eux seuls, les récepteurs couplés aux protéines G (GPCR) forment la plus grande famille de récepteurs et sont la cible du tiers de tous les médicaments approuvés par la FDA (Fredriksson et Schiöth, 2005; Hauser et al., 2017). Souvent considéré comme une super famille, les GPCR sont divisés en 7 sous-familles : A, B, C, D, E, F et les GPCR d’adhésion (Jacoby et al., 2006). Chez l’humain, les GPCR se classent en 3 grandes familles (Figure 1). La première, la classe A, regroupe les GPCR similaires à la rhodopsine, associés à plusieurs fonctions telles que l’odorat, la vision, la production d’hormones et la neurotransmission. La deuxième, la classe B, est formée des GPCR similaires au récepteur de la sécrétine tandis que la classe C est formée des GPCR similaires au récepteur du glutamate (Fredriksson et Schiöth, 2005). Malgré la grande variété de GPCR, ils ont tous une structure semblable : 7 domaines transmembranaires (TM) avec une structure secondaire d’hélice α, ainsi que 3 boucles extracellulaires (ECL1-3) et 3 boucles intracellulaires (ICL1- 3) reliant chacun des TM au suivant. Toutefois, les différentes familles de GPCR se distinguent entre elles surtout par leurs extrémités N-terminale (extracellulaire) et C- terminale (intracellulaire) (Kobilka, 2007).
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Caractérisation d'analogues de l'Angiotensine II sur le récepteur humain d'Angiotensine II AT[indice inférieur 1]

Caractérisation d'analogues de l'Angiotensine II sur le récepteur humain d'Angiotensine II AT[indice inférieur 1]

58 D ISC U SSIO N Les récepteurs couplés aux protéines G ont longtemps été perçus comme des protéines de transduction de signal ayant un fonctionnement binaire avec un passage de l ’état inactif à l’état actif. Notre compréhension de ces récepteurs transmembranaires a beaucoup évolué depuis pour laisser place à différents modèles d ’activation des RCPG dont le concept de sélectivité fonctionnelle qui est au cœur de ce projet de recherche. Le récepteur d ’Ang II de type 1 (ATi) représente un excellent candidat de recherche dans le but d ’acquérir une meilleure compréhension de la sélectivité fonctionnelle impliquant la signalisation via la protéine P-arrestine 2 et cela pour diverses raisons. Premièrement il a été démontré à plusieurs reprises que le récepteur ATi présentait un large spectre de voies de signalisations et cela dans plusieurs modèles cellulaires. En effet, il stimule une signalisation intracellulaire pléiotropique en activant plusieurs protéines G (Gaq/11, Gai/o, G al2 /1 3 ) mais également des facteurs de croissance, des cytokines et autres protéines effectrices diverses. (Hunyady et Catt, 2006; Degasparo et al., 2000). Deuxièmement, ce récepteur s ’inscrit dans un système physiologique qui semble être impliqué dans diverses pathologies de façon directe ou indirecte tels que des désordres métaboliques, la progression de tumeurs et de métastases en plus des affectations cardiovasculaires et rénales (Hunyady et Catt, 2006). Cela confère donc au récepteur ATi un grand potentiel de cibles thérapeutiques. Aussi, il existe actuellement déjà un ligand biaisé de l’ATi soit le TR V 120027 qui est en phase clinique 2a chez Trevena présentant beaucoup de promesses dans le traitement de l ’insuffisance cardiaque aiguë.
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Étude des déterminants structuraux de l'activation des voies de signalisation de la protéine G[indice inférieur q/11] et des β-arrestines par le récepteur de type 1 à l'angiotensine II

Étude des déterminants structuraux de l'activation des voies de signalisation de la protéine G[indice inférieur q/11] et des β-arrestines par le récepteur de type 1 à l'angiotensine II

10 D ISCUSSION Depuis près de 50 ans, la recherche sur la compréhension des mécanismes d’action des RCPG occupe une place importante en biologie et en pharmacologie. L’élucidation de leurs mécanismes d’action revêt une importance capitale pour notre compréhension de la biologie de la cellule et de leurs physiopathologies. Cette quête nécessite l’intégration des résultats provenant de plusieurs approches expérimentales complémentaires. La pharmacologie classique, avec les bains d’organes et les essais in vivo, a permis d’émettre la théorie des récepteurs, de prouver leur existence et de caractériser leur rôle physiologique (Rubin, 2007). Les approches in cellulo et in vitro permettent de révéler les cascades de signalisations activées par les récepteurs qui sont responsables des effets physiologiques. Le séquençage du génome humain permet de prédire qu’il existe plus de 430 RCPG non- olfactifs représentant des cibles potentielles, dont environ 285 sont de famille A (Garland, 2013). Le portrait n’est bien entendu pas complet; plusieurs RCPG sont orphelins, c’est-à- dire qu’ils ne possèdent pas de ligand connu et que leur rôle physiologique n’est pas défini. Les connaissances au niveau de la signalisation cellulaire par les RCPG progressent également constamment, avec des avancées révélant de nouvelles particularités comme la signalisation spécifique à des dimères et la signalisation endosomale d’un RCPG internalisé (Bellot et al., 2015; Irannejad et al., 2013; Parmentier, 2015). Les connaissances actuelles permettent donc de dresser un portrait relativement complet de la fonction cellulaire et physiologique de certains RCPG : on sait où ils sont exprimés dans l’organisme, quels ligands modulent leur fonction, quelles voies de signalisation peuvent être activées et quels effets physiologiques en résultent. En d’autres mots, on sait où ils sont et ce qu’ils peuvent déclencher comme réponses cellulaires. On ne sait toutefois pas encore comment ils le font exactement et quels sont les déterminants structuraux sous-jacents.
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en fr Roles of astroglial cannabinoid type 1 receptors (CB1) in memory and synaptic plasticity Rôles du récepteur aux cannabinoïdes de type 1 des astrocytes dans la mémoire et la plasticité synaptique

Five hippocampi from adult C57BL/6N mice (10-12 weeks old) were isolated from 350 mm slices and incubated in 350 mL oxygen- ated aCSF containing 0.5 mM TTX (Tocris, United Kingdom) with either vehicle (1/4000 DMSO) or WIN (5 mM in DMSO) during 30 min at 31  C. Extracellular medium was quickly removed, frozen using liquid nitrogen and stored at 80  C. Extracellular levels of D-serine, glutamate, glycine and GABA were then determined. Briefly, pooled slices were deproteinized by addition of cold trichloroacetic acid (TCA) to a 4% final concentration. The suspension was centrifuged at 16,800 g for 10 min, the TCA was extracted from the super- natant with water-saturated diethyl ether and stored at 80  C. Samples were analyzed with a commercial laser-induced fluores- cence capillary electrophoresis (CE-LIF) (CE: Beckman Coulter (Brea, California, US), P/ACE MDQ; LIF: Picometrics (Labe`ge, France), LIF-UV-02, 410 nm 20 mW) as following: samples were processed for micellar CE-LIF and were fluorescently derivatized at RT for 60 min with napthalene-2,3-dicarboxaldehyde (NDA) before being analyzed by CE using a hydroxypropyl-b-cyclodextrin (HP-b-CD) based chiral separation buffer. All electropherograms data were collected and analyzed using Karat 32 software v8.0 (Beckman Coulter, France). The tissue amounts of D-serine, glutamate, glycine and GABA were normalized to the protein content determined from pooled hippocampal slices by the Lowry method using the BCA protein Pierce (ThermoScientific, CA, USA) assay with bovine serum albumin (BSA) as standards. The quantity of D-serine, glutamate, glycine and GABA in the samples was deter- mined from a standardized curve while peak identification was made by spiking the fraction with the amino acid.
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Thérapie génique non virale de variants du gène du récepteur soluble de type I du TNF-alpha humain. Application à différents modèles de pathologies inflammatoires

Thérapie génique non virale de variants du gène du récepteur soluble de type I du TNF-alpha humain. Application à différents modèles de pathologies inflammatoires

Discussion même arthritique, est faible ; ces résultats sont donc plutôt encourageants. Le maximum sérique obtenu était atteint par la protéine chimérique et s'élevait à environ 0,5 ng/mL. Ce taux n'est pas négligeable comparé aux 3 ng/mL de cette même protéine sécrétée par le muscle électrotransféré avec 15 µg de plasmide, qui permettait d'obtenir une inhibition modérée des signes cliniques de l'AEC, mais reste cependant un taux circulant assez faible pour probablement éviter tout risque d'effet secondaire indésirable. Une étude réalisée à l’aide d’un vecteur AAV codant une protéine fusionnée de TNFR-IIs 397 mettait en évidence une sécrétion de protéine deux à trois fois moins élevée par injection intra-articulaire de l’AAV comparée à une approche systémique par injection intramusculaire. La rapide décroissance observée nous a conduit à doser les anticorps dirigés contre la protéine transgénique (luciférase ou hTNFR-Is). 13 jours après électrotransfert de 60µg de plasmide codant la luciférase, toutes les souris possédaient des anticorps anti-luc (n=4). Les résultats étaient plus variables selon les variants du hTNFR-Is (discuté en II), mais 10 et 14 jours après électrotransfert de 40 µg de plasmide codant la protéine de fusion, toutes les souris étaient immunoréactives (n=6), tandis que la même dose de plasmide codant le monomère n'induisait une réponse immune que chez une souris sur six. Cependant, le même profil de décroissance était observé dans ces deux groupes (pVAX2 hTNFR-Is et pVAX2 hTNFR-Is/mIgG1), ce qui suggère une autre cause de décroissance de l'expression. Le transgène n'étant vraisemblablement pas intégré dans le génome suite à l'électrotransfert, cette décroissance peut être liée aux divisions cellulaires des cellules synoviales transfectées.
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Identification de déterminants moléculaires de la liaison du récepteur et de l'urotensine II

Identification de déterminants moléculaires de la liaison du récepteur et de l'urotensine II

Dans ce modele, les residus Trp , Lys and Tyr , qui sont critiques pour la liaison et l'activite du peptide U-II, sont situes dans une pochette definie par les p[r]

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Rôle du récepteur 1 de la sphingosine-1-phosphate dans la pneumopathie d’hypersensibilité

Rôle du récepteur 1 de la sphingosine-1-phosphate dans la pneumopathie d’hypersensibilité

Le manuscrit présenté dans le chapitre 1 intitulé «A Sphingosine-1-phosphate Receptor 1 Agonist Inhibits Tertiary Lymphoid Tissue Reactivation and Hypersensitivity in the Lung» a été publié dans le journal Mucosal Immunology en ligne le 19 avril 2017 et dans l’édition papier de janvier 2018 volume 11, numéro 1, aux pages 112-119. La version intégrée dans la thèse est identique à celle publiée dans le journal excepté pour la numérotation des figures qui a été modifiée pour correspondre aux différents chapitres de cette thèse. Les expériences présentées dans cet article et sa rédaction ont été réalisées en collaboration avec Pascale Blais Lecours, Ariane Lechasseur, David Gendron, Anne-Marie Lemay, Elyse Bissonnette, Marie-Renée Blanchet, Caroline Duchaine, Mathieu Morissette, Hugh Rosen et David Marsolais. J’ai réalisé la conception de l’étude et des expériences en collaboration avec Pascale Blais Lecours, Caroline Duchaine, Mathieu Morissette, Hugh Rosen et David Marsolais. L’acquisition des données a été exécutée en laboratoire par moi-même, Pascale Blais Lecours, Ariane Lechasseur, David Gendron et Anne-Marie Lemay. L’analyse et l’interprétation des résultats ont été réalisées par moi-même, Pascale Blais Lecours, Ariane Lechasseur, Mathieu Morissette, Hugh Rosen et David Marsolais. J’ai rédigé avec une importante contribution de Pascale Blais Lecours, Mathieu Morissette et David Marsolais la première version du manuscrit. Tous les auteurs ont ensuite participé à la révision du manuscrit et ont fait des suggestions bonifiant grandement la qualité de l’article. Marc Veillette a été remercié à titre de gestionnaire de la plateforme de cytométrie en flux pour son expertise et son assistance technique.
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Rôles et mécanismes d'action du récepteur AT[indice inférieur 2] de l'angiotensine II d'un modèle cellulaire neuronal au tissu prostatique humain l'importance du contexte

Rôles et mécanismes d'action du récepteur AT[indice inférieur 2] de l'angiotensine II d'un modèle cellulaire neuronal au tissu prostatique humain l'importance du contexte

Le récepteur AT2 de l'Ang II est un récepteur dont les rôles et les mécanismes d'action font l'objet de nombreux débats. Les raisons de cette controverse sont d'une part que les effe[r]

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Modulation par l'INF-[gamma] de l'expression du récepteur de l'IL-2 chez les cellules épithéliales pulmonaires de type II implication dans le processus apoptotique

Modulation par l'INF-[gamma] de l'expression du récepteur de l'IL-2 chez les cellules épithéliales pulmonaires de type II implication dans le processus apoptotique

Le pourcentage élevé d'éosinophiles et de neutrophiles dans le décompte cellulaire des lavages broncho-alvéolaires des rats ayant reçu de la bléomycine avec ou sans la co[r]

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Comprendre et maîtriser le passage de type I à type II de puits quantiques d'In(x)Ga(1-x)As(y)Sb(1-y) sur substrat de GaSb

Comprendre et maîtriser le passage de type I à type II de puits quantiques d'In(x)Ga(1-x)As(y)Sb(1-y) sur substrat de GaSb

Toutefois, Edamura et coll. (54) ont affirmé observer optiquement cette transition dans une étude fondamentale. Selon leurs mesures, la transition se produit à une composition x = 0.30 et y = 0.10 - 0.15. Cependant, la croissance se fait à un rapport d’éléments V/III élevé et possiblement variable (le chapitre 5 couvrira cette dépendance), ce qui peut avoir une forte influence sur l’incorporation. Aussi, la mesure d’arsenic, faite par microsonde de Castaing, suppose une composition de 30 % d’indium sans l’avoir mesuré en l’absence d’arsenic. De plus, les coefficients de courbure utilisés pour prédire l’énergie de bande interdite du quaternaire datent de 1985 et sont très différents des valeurs plus récentes de Vurgaftman. Enfin, les calculs ne tiennent compte ni du confinement, ni de la contrainte. Les mesures expérimentales montrent une signature de la transition, mais il n’est pas clair que les compositions mentionnées soient fiables. Néanmoins, cette étude reste le point de départ de l’observation de la transition de type I vers type II, mais les compositions x et y restent à corroborer.
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Le peptide Coll2-1 du collagène de type II : un nouvel acteur de la synovite dans l’arthrose

Le peptide Coll2-1 du collagène de type II : un nouvel acteur de la synovite dans l’arthrose

(1) Laboratoire de rhumatologie, CHU de Liège et Université de Liège, Liège, Belgique ; (2) Unité de chirurgie orthopédique, CHU de Liège et Université de Liège, Liège, Belgique *Auteur correspondant : edith.charlier@chu.ulg.ac.be (E. Charlier) Introduction. – L’arthrose est une maladie articulaire très fréquente affectant principalement le cartilage qui s’érode progressivement. Des changements phénotypiques sont également décrits pour les chondrocytes durant l’évolution de l’arthrose. En plus du phénotype hypertrophique, des études suggèrent l’acquisition d’un phénotype dédifférencié en se basant sur des marquages anti-collagènes de type I et III au sein de coupes de cartilages arthrosiques. D’un point de vue moléculaire, il a été montré que des perturbations de la signalisation du TGFβ ainsi que l’expression de certaines intégrines (α5 et β1) étaient associées à la physiopathologie de l’arthrose. D’un point de vue anatomique, des ostéophytes ainsi qu’une graisse de type inflammatoire, sont également associées à l’articulation arthrosique. Nous postulons ici que les chondrocytes dédifférenciés pourraient participer à la formation osseuse ou adipeuse rencontrée dans le processus arthrosique. Nous avons dès lors testé leur poten- tiel ostéo- ou adipogénique. Nous avons également voulu savoir si ces différenciations ou l’application de TGFβ étaient accompagnées d’une modulation de l’expression des sous-unités d’intégrines α5 et β1.
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Generalized $N$ = 1 and $N$ = 2 structures in M-theory and type II orientifolds

Generalized $N$ = 1 and $N$ = 2 structures in M-theory and type II orientifolds

determined as singlets that are tensor products of the fundamental objects and their first derivatives in E 7(7) . In particular, N = 1 backgrounds are determined by an SU(7) structure φ in the 912 representation. Its quartic invariant gives the K¨ahler potential, while the superpotential is determined by an eigenvalue equation. In contrast, N = 2 backgrounds admit two sectors: vector- and hyper-multiplets. The former is described by one object L in the (fundamental) 56 representation whose quartic invariant gives the K¨ahler potential. The hypermultiplets are described by an SU(2) subalgebra spanned by a triplet of structures K a in the adjoint representation. The normalization of the SU(2)
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Impact cellulaire de l'expression d'un mutant constitutivement actif du récepteur AT[indice inférieur 1] de l'angiotensine II

Impact cellulaire de l'expression d'un mutant constitutivement actif du récepteur AT[indice inférieur 1] de l'angiotensine II

Figure 3. Couplage du récepteur AT 1 aux protéines G hétérotrimériques ... Modèle cubique d'activation du complexe ternaire d'un GPCR ... Photoaffinity labeling ofwild-type and mutant A[r]

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Impact du diabète de type 1 sur le récepteur hypophysaire et rénal du facteur de libération de l'hormone de croissance chez le rat

Impact du diabète de type 1 sur le récepteur hypophysaire et rénal du facteur de libération de l'hormone de croissance chez le rat

MO (1996) Purification of the growth hormone releasing hormone receptor with a C- terminal, biotinylated affinity ligand.. Characterization 0f a growth hormone-releasing hormone binding [r]

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Étude de l'organisation fonctionnelle du génome humain par un modèle d'interactions entre les séquences répétitives de type LINE-1

Étude de l'organisation fonctionnelle du génome humain par un modèle d'interactions entre les séquences répétitives de type LINE-1

Par un modèle d’interactions homologues entre des séquences répétitives naturelles du génome, nous avons démontré pour deux loci distincts que le patron d’accessibilité d’un locus était [r]

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Diabète de type 2 cétonurique et virus de l’herpès humain de type 8

Diabète de type 2 cétonurique et virus de l’herpès humain de type 8

Nous avons recherché la présence d’an- ticorps anti-HHV-8 chez des patients diabétiques d’origine d’Afrique sub- saharienne hospitalisés pour ajuste- ment thérapeutique, bilan du diabète ou éducation ; 187 patients consécu- tifs ont été vus pendant cette période (81 patients diabétiques de type 2 cétonurique et 106 patients ayant un diabète de type 2 classique). Ces patients ont été comparés à 90 afri- cains normoglycémiques témoins, d’âge et de sexe comparables. Les anti- corps anti-HHV-8 ont été retrouvés chez 87,7 % des patients diabétiques de type 2 cétonurique mais seulement 15 % des patients diabétiques de type 2 non cétonurique et 40 % des sujets témoins (Figure 1) .
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Rôle des déterminants moléculaires impliqués dans la signalisation du récepteur urotensine II

Rôle des déterminants moléculaires impliqués dans la signalisation du récepteur urotensine II

43 Pour ce travail, nous avons étudié différentes voies de signalisation à l’aide de ligands peptidiques afin de pouvoir comprendre et caractériser un ligand qui serait biaisé sur une voie de signalisation du UT. Même si des études de structure activité ont déjà été effectuées auparavant par de nombreux laboratoires sur l’importance de chaque acide aminé de UII, ces travaux ont majoritairement tous été conduits sur un modèle murin et uniquement sur la capacité à induire la contraction d’anneaux aortiques. De plus, d’autres études ont montré que malgré leur haut pourcentage d’identité, les récepteurs murin et humain peuvent avoir des différences significatives sur certains ligands comme par exemple avec l’urantide (Camarda et al., 2002a; 2002b; Patacchini et al., 2003). C ’est pourquoi, notre analyse porte uniquement sur le récepteur humain et certains ligands de cette étude ont des propriétés différentes de celles décrites dans la littérature.
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GLUT-1 est le récepteur des rétrovirus humains HTLV

GLUT-1 est le récepteur des rétrovirus humains HTLV

Récepteur HtLV, activation lymphocytaire et dissémination virale in vivo L’action pathogène principale de HTLV-1 étant une ATL, nous avons évalué l’expres- sion du récepteur HTLV à la surface des lym- phocytes T. De façon inattendue, nous avons observé que les cellules T fraîche- ment isolées de donneurs sains, qui sont en phase G 0 du cycle cellulaire, n’expriment pas le récepteur HTLV. Au contraire, les cel- lules T activées par un antigène ou in vitro par des anticorps dirigés contre le TCR (récepteur des lymphocytes T), expriment de façon transitoire le récepteur HTLV à leur surface, démontrant que l’expression de ce récepteur dépend directement de l’état d’activation des cellules T [7] . Après leur infection par HTLV, et leur retour en quies- cence, les lymphocytes peuvent constituer un réservoir in vivo du virus, compte tenu de leur très longue durée de vie (>20 ans). Ces données nous permettent également de spéculer que la transmission du HTLV puisse avoir lieu essentiellement dans les endroits où résident les cellu les activées, c’est-à- dire les sites inflammatoires et les organes lymphoïdes secondaires.
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SUMOylation atypique du récepteur nucléaire Nor-1

SUMOylation atypique du récepteur nucléaire Nor-1

SUMO-2. En effet, lorsque l’on transfecte GFP-SUMO-1 avec HA-Nor-1 dans les cellules, on observe un déplacement de la première bande de SUMOylation (100 kDa) d’environ 25 kDa, ce qui correspond de près à la taille du GFP ajoutée à SUMO-1 (Figure 7A). De plus, le fait que la première bande subit un déplacement correspondant à la taille du GFP de GFP-SUMO-1 renforcit l’idée que cette bande à 125 kDa soit effectivement de la SUMOylation. Nous avons validé davantage la présence de SUMO-1 en utilisant un anticorps anti-GFP qui a révélé la bande de 125 kDa apparaissant dans les puits contenant du GFP-SUMO-1. Ces résultats démontrent ainsi que Nor-1 peut se conjuguer à SUMO-1. Des essais d’immunoprécipitation avec FLAG- Nor-1 et des anticorps anti-FLAG ont été utilisés pour démontrer le potentiel de conjugaison de Nor-1 à SUMO-2. La spécificité des anticorps pour Nor-1 est démontrée à la figure 7C par l’absence de bande dans le contrôle négatif. La figure 7C démontre également que Nor-1 peut conjuguer SUMO-2 puisqu’il y a une bande principale accompagnée de plus petites bandes secondaires qui apparaissent avec l’ajout d’HA-SUMO-2 sur la membrane révélée avec un anticorps anti-HA. Il est intéressant de noter la taille élevée de la bande principale apparaissant avec HA-SUMO-2 qui pourrait s’expliquer par le fait que SUMO-2 peut faire des chaines, contrairement à SUMO-1, ce qui expliquerait également les bandes à faible intensité que l’on retrouve près de la bande principale (155). Ainsi Nor-1 semble être une cible à la fois de SUMO- 1 et SUMO-2. Certains récepteurs nucléaires ont été décrits comme possédant plusieurs sites de SUMOylation comme par exemple ERα, PPARγ et le récepteur des androgènes AR (178, 179, 185). De plus, certains autres ont été montrés comme pouvant être SUMOylés par plusieurs isoformes de SUMO, par exemple les récepteurs RXRα et RORα qui peuvent conjuguer SUMO- 1 et SUMO-2, corrélant ainsi avec nos observations (186, 187).
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Caractérisation de l’internalisation constitutive du récepteur aux opioïdes de type delta.

Caractérisation de l’internalisation constitutive du récepteur aux opioïdes de type delta.

111 Discussion L’ensemble de cette thèse a été axé autour d’un vaste objectif : mieux comprendre et caractériser la voie d’internalisation constitutive du récepteur aux opioïdes de type delta, DOP. Dans le contexte de la crise majeure que l’on appelle crise des opioïdes (Krausz et Jang 2018) et où les plus puissants analgésiques ciblant MOP entrainent de lourds effets secondaires (tolérance, dépendance, nausées, constipation, détresse respiratoire, etc., Bailey et Connor 2005; Al-Hasani et Bruchas 2011), il est important de trouver une alternative plus efficace en limitant ces effets secondaires. Comme énoncé précédemment, l’activation de KOP entraine également d’importants effets secondaires (dysphorie, anxiété, dépression, etc., Bruchas et Chavkin 2010; Bailey et Husbands 2018) limitant son utilisation en milieu clinique. En revanche, de par ses faibles effets secondaires chez l’animal et son implication dans la neuroprotection, cardioprotection et dans les troubles de l’humeur (Pradhan et al. 2011), DOP représente une alternative de choix. DOP dispose cependant d’une distribution intracellulaire peu classique et est majoritairement intracellulaire. Chez l’animal sain, ce phénomène se traduit par de faibles effets analgésiques à la suite de l’activation du DOP par un agoniste. En dépit de ces faibles effets analgésiques endogènes, différents stimuli (comme l’inflammation ou un traitement chronique avec de la morphine) peuvent potentialiser les effets de ses agonistes in vivo par le biais d’une redistribution du récepteur au niveau de la surface des cellules sans modifier les niveaux d’expression totaux du récepteur (Gendron et al. 2006).
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