Leucémie lymphoblastique aiguë (LLA)

RÉSUMÉ ET MOTS CLÉS Introduction Des réponses thérapeutiques variables aux glucocorticoïdes (GCs) sont observées parmi les patients atteints de la leucémie lymphoblastique aiguë (LLA). Les protéines Bax et Bim ont déjà montré un rôle important dans l’apoptose des cellules leucémiques. L’expression de Bax était plus basse chez les patients leucémiques résistants au médicament, de même une sensibilité diminuée aux GCs a été associée avec une expression réduite de Bim. La différence dans l’expression pourrait être due à des polymorphismes présents dans ces gènes et donc être associés avec la résistance aux GCs. Méthode Dix-huit polymorphismes en régions régulatrices, 2 polymorphismes exoniques et 7 polymorphismes en région 3’UTR de ces gènes ont été analysés chez les témoins (n=50) et ont permis de déterminer un nombre minimal de polymorphismes suffisants pour définir les haplotypes (tagSNPs). Ces 8 polymorphismes ont ensuite été génotypés chez 286 enfants atteints de la LLA et ont été testés pour l’issue de la maladie par l’analyse de survie. Résultats Une survie sans évènement et une survie sans rechute diminuées ont été observées pour l’haplotype 3 (p=0,03 et p=0,02). Une survie globale diminuée a été associée avec l’homozygotie pour l’allèle exonique T298C>T (p=0,03), de même que pour les haplotypes 1 et 4 (p=0,04 et p=0,02) du gène Bim. Conclusion Les polymorphismes ont été associés avec une survie diminuée chez des enfants atteints de LLA. Il reste à tester d’autres polymorphismes présents dans ces deux gènes ainsi qu’à définir leurs fonctions afin de comprendre leurs rôles dans la réponse aux GCs.

La leucémie lymphoblastique aiguë (LLA) Description La leucémie est un cancer du sang qui prend naissance principalement dans les cellules myéloïdes ou les cellules lymphoïdes, lorsqu’elles sont immatures. La leucémie lymphoblastique est donc caractérisée par une surproduction des cellules blastiques causée par l’anomalie des cellules souches lymphoïdes. Cette trop grande quantité de cellules immatures cause problème puisqu’elles prennent la place des cellules sanguines qui se sont développées normalement, leur empêchant ainsi d’accomplir leur tâche. Le processus de formation de certaines composantes du sang est illustré dans la figure 3, sous le nom d’hématopoïèse. Finalement, le mot « aiguë » dans la LLA indique que le cancer s’est développé soudainement et qu’il se développe rapidement ( 12 , 13 ). Depuis les dernières années, des efforts ont été concentrés sur l’amélioration des traitements de la LLA puisque c’est le cancer le plus répandu chez les enfants. Le taux de survie atteint maintenant 90% sur 5 ans grâce à l’amélioration des traitements ( 14 ). Cependant, bien que la diminution de la mortalité soit une grande réussite, elle n’est pas sans conséquence. En effet, un grand nombre de survivants d’une LLA subissent certains effets indésirables des traitements, plusieurs années après la fin de leur protocole de soins ( 15 ).

Pour la création des équations, une analyse statistique a été effectuée sur le logiciel SPSS. Un plan statistique rigoureux est détaillé à la Figure 5. Un total de 168 participants a été inclus dans les analyses, qui représente le nombre de participants qui ont effectué le CPET ainsi que le 6MWT. Ils ont ensuite été randomisés en deux groupes, soit le premier pour la création des équations standard et spécifique (n=119 (70%)) et le second pour les valider (n=50 (30%)). L’équation standard correspond à celle qui inclut des variables cliniques de base du patient, comme : l’âge, le poids, la taille et plusieurs autres. Cette équation a pour but de voir si avec des variables standards comme celles-ci on obtiendrait une équation plus précise que les équations existantes dans la littérature qui utilisent les mêmes variables. L’équation spécifique, quant à elle, est la version raffinée de l’équation standard. En effet, elle comprend les mêmes variables que l’équation standard, mais comprend également des variables spécifiques au contexte de la maladie, soit dans notre cas, la leucémie lymphoblastique aiguë (LLA). Deux régressions linéaires multiples ont été utilisées pour déterminer les nouvelles équations standard et spécifique qui prédit le V̇O 2 max. Les variables incluses dans le modèle pour l’équation standard

La leucémie lymphoblastique aiguë La leucémie est le cancer le plus fréquent dans la population pédiatrique. Il s’agit d’un cancer hématologique au cours duquel les cellules cancéreuses s’accumulent dans les tissus hématopoïétiques de la moelle osseuse, et où leur grand nombre entrave le fonctionnement des cellules normales. Les cellules immatures sont appelées « blastes » et, tout comme les cellules métastatiques, elles peuvent infiltrer d’autres organes comme le foie, les testicules et le système nerveux central (SNC) (2). Deux sous-types de leucémie représentent la majorité des diagnostics: la leucémie lymphoblastique aiguë (LLA, 76% des diagnostics québécois) et la leucémie myéloïde aiguë (LMA) (7). Leur origine cellulaire est illustrée à la Figure 1 (page 14). On catégorise la LLA selon qu’elle affecte les lymphocytes B ou les lymphocytes T. Le taux de survie pour ce cancer a augmenté de façon phénoménale. Alors que dans les années 1950, aucun patient ne survivait plus de 3 mois après le diagnostic, et qu’en 1970, le taux de survie avait grimpé à un maigre 15%, la LLA fait maintenant partie des cancers ayant les meilleurs taux de survie, soit 91% des patients en vie 5 ans après leur diagnostic (3, 15).

ii Résumé La leucémie est un cancer qui touche les cellules souches du sang. Il existe plusieurs types de leucémies, toutefois nous nous sommes intéressés à la leucémie lymphoblastique aiguë (LLA) pédiatrique. L’anomalie se trouve au niveau des cellules souches lymphoïdes, et se développe de manière soudaine, en quelques jours ou quelques semaines. De nombreuses conséquences néfastes sont connues au niveau cardiorespiratoire, musculaire, de l'énergie et de l’activité physique d’enfants en fin de chimiothérapie. L’objectif premier de l’étude était de mesurer les capacités cardiorespiratoires et musculaires réelles d’enfants atteints d’une LLA à trois temps de la chimiothérapie : l’induction (T1), la consolidation 2 (T2) et l’entretien (T3). Un deuxième objectif était de tester la faisabilité d’une épreuve d’effort maximal cardiorespiratoire pendant ou après l’induction. Le protocole de l’étude comprenait une épreuve d’effort physique sur ergocycle pour évaluer la consommation maximale d’oxygène (𝑉̇O2max), un questionnaire sur la qualité de vie et un sur l’activité physique. La force musculaire était évaluée par un audit des dossiers (N=16) de physiothérapie d’anciens patients et des participants à l’étude. Une patiente a complété le test 𝑉̇O2max aux T1 et T2, et s’est améliorée de 54,5% entre les deux tests, mais restait nettement sous les valeurs normales. Pour l’ensemble des données de force musculaire : force de préhension, moment de force des extenseurs du genou et des fléchisseurs dorsaux de la cheville, les valeurs étaient inférieures à celles d’enfants sains, et avaient diminuées entre l’induction et la consolidation 2.

© 2016 Elsevier Masson SAS. All rights reserved. Introduction La leucémie lymphoblastique aiguë (LAL) touche entre 400 et 500 enfants annuellement en France, ce qui en fait le cancer pédiatrique le plus répandu [1]. Les progrès effectués au cours des dernières années, du fait des amendements suc- cessifs des protocoles thérapeutiques expérimentaux, ont permis de voir le taux de survie sans évènement à 5 ans des patients atteints de LAL dépasser les 80 % [2]. Néanmoins, ces progrès sont principalement le fait d’une majoration des doses de certains agents chimiothérapeutiques, mal- heureusement sanctionnée d’une plus grande toxicité. C’est donc vers la toxicité aiguë et les complications à long terme des traitements que s’est progressivement tourné l’intérêt des cliniciens, avec pour objectif final d’adapter les proto- coles à l’agressivité de la maladie initiale, afin de réduire l’incidence des complications sans diminuer l’efficacité

30 à des intervalles donnés. La radiation crânienne consiste à exposer la tête à des rayons radioactifs. Ces points seront abordés plus en profondeur dans la section traitement. Les doses de chimiothérapie et l’administration de radiation crânienne dépendent, entre autres, du niveau de risque de rechute de la leucémie, soit un risque standard, si la probabilité de rechute de la leucémie est faible à moyenne ou un haut risque si la probabilité de rechute est élevée (Janzen & Spiegler, 2008). Malgré la grande efficacité des traitements pour la guérison des enfants atteints de LLA, il est maintenant connu que ces traitements engendrent des effets néfastes affectant la vie quotidienne des survivants, particulièrement à l’âge adulte. En effet, ces effets délétères peuvent se manifester de nombreuses années après la fin des traitements ou encore s’aggraver au fil des ans. Les effets à long terme les plus répertoriés chez les survivants de LLA sont les problèmes cardiaques, métaboliques, endocriniens, osseux ainsi que des troubles d’ordre neurocognitif (Hudson et al., 2013). Tous ces problèmes de santé peuvent avoir de grandes répercussions sur la qualité de vie de cette population. Nous aborderons spécifiquement les atteintes en lien avec la réussite scolaire et le fonctionnement intellectuel, les troubles neurocognitifs, les atteintes neuroanatomiques ainsi que les facteurs prédisposant à leur apparition.

blastique aiguë (LLA) a connu une évolution rapide ces dernières années. Les découvertes récentes concernent les composants clés du traitement des LLA : le 6-mercaptopurine et le méthotrexate. La leucémie est le cancer le plus fréquent chez l’en- fant, la LLA constituant 80 % de tous les cas de leucémies. Les protocoles de traitement incluant plusieurs agents chimiothérapeutiques améliorent nettement les taux de survie chez ces patients. Néanmoins, la LLA reste la cause principale de mortalité chez l’enfant cancéreux. Les différences interindividuelles de réponse aux médicaments représentent une cause importante de résistance et de toxicité au traitement. L’identification des déterminants pharmacogénétiques des médica- ments utilisés pour le traitement de la LLA permet- trait de repérer les patients répondant de façon sous optimale, et de constituer un complément aux protocoles traditionnels en ajustant la dose de médicaments selon le génotype. <

Les analyses de survie des haplotypes formés par ce rSNP et un autre variant dti GR (BC’LI IVSB+646G/C) précédemment associé à une réduction de survie totale dans la LLA (patients CC) re[r]

1.5.1 Caractéristiques de la Leucémie Lymphoblastique aigüe La LLA est un cancer à évolution rapide, qui correspond à une prolifération médullaire clonale à partir de la lignée lymphoïde. Il existe trois sous-types majeurs de LLA: la LLA à lymphocytes T, la LLA de type pre-B et la LLA des lymphocytes B matures. Les LLA de type pre-B sont les plus fréquentes. Les cellules immatures dites «blastes» sont bloquées à un stade indifférencié en raison d’un défaut au niveau de la transcription de gènes. En effet le développement des lymphocytes B dépend de facteurs de transcription menant à l’activation du programme « lignée B » et la désactivation de programme pour un autre destin cellulaire. Une altération des facteurs de transcription tels que IKZF1 (Ikaros Zinc finger protein1), TCF3 (Transcription factor 3), EGF1 (Epidermal growth factor 1) et PAX5 (Paired box gene 5) a été observée chez plusieurs lignées leucémiques (Fischer et al., 2015; Heltemes- Harris et al., 2011; Li et al., 2018). En présence de perturbations du programme génique les cellules leucémiques vont conserver leur capacité de division mais pas de différenciation. Les cellules leucémiques vont se multiplier et envahir la moelle osseuse, empêchant la production de cellules normales; ceci se traduit par une diminution des globules rouges, des cellules immunitaires et des plaquettes dans le sang des patients.

Une étude effectuée chez 662 survivants de la LLA a démontré qu’ils sont plus à risque de présenter une calcification de l’aorte abdominale et/ou un syndrome métabolique, de[r]

40 kinase PDGFRB observée dans certains cas de leucémie myélomonocytaire chronique correspond à ce mécanisme. Il est à noter que l'identification du gène ETV6 a d'ailleurs été faite dans le cadre de la caractérisation de cette fusion [141]. 2. La fusion d'ETV6 avec un autre facteur de transcription peut créer une protéine de fusion ayant des propriétés transcriptionnelles uniques et déréguler l'expression génique. La fusion ETV6-RUNX1 dans la B-LAL et les rares cas de fusions MN1-ETV6 dans la leucémie myéloïde aiguë partagent ce mécanisme d'action. 3. Ces translocations avec d'autres facteurs de transcription peuvent également avoir un effet dominant négatif sur ETV6. Il est postulé que ETV6- RUNX1 empêcherait la régulation médiée par la forme sauvage d'ETV6 encodée par l'allèle résiduel (non réarrangé) par leur association via leur domaine PNT [98]. Le produit de fusion de la translocation t(1;12)(q21;p13) impliquant ETV6 et le gène ARNT pourrait également interagir avec la forme native d'ETV6 via le domaine PNT conservé dans la protéine chimère et inhiber sa fonction [132, 144, 145]. Les derniers cas de figure sont beaucoup plus rares et impliquent préférentiellement des gènes partenaires ayant des fonctions autres (ni tyrosine kinase ni facteur de transcription). 4. Les translocations avec ETV6 peuvent aussi être délétères et avoir comme impact une perte de fonction d'ETV6 ou du partenaire de fusion. 5. Elles peuvent finalement activer un proto-oncogène à proximité du point de cassure [132].

x La leucémie possède un pronostic intermédiaire ou un mauvais pronostic x L’enfant fait une rechute 1.7.3. Les greffes autologues Il est souhaitable de dépléter en cellules leucémiques résiduelles de la moelle des sujets en rémission en cas de prélèvement pour autogreffe. Pour cela il est nécessaire de connaitre précisément le phénotype de la majorité des blastes et particulièrement des CFU-L pour choisir les associations d’anticorps monoclonaux couvrant toute la lignée B ou T précoce. Le but étant de vérifier l’absence totale de cellules cancéreuses dans la zone du greffon. En effet, certains échecs d’autogreffes avec rechute rapide sont dus à sa contamination par des cellules cancérigènes circulantes. (1) Les étapes de la procédure de transplantation autologue est détaillée dans la figure ci-dessous.

Une autre solution complémentaire est la lubrification des lèvres grâce à de la vaseline ou du lanolin. Il existe une contre-indication si le patient est sous oxygénothérapie car il présente alors un risque de brûlure causé par le corps gras de la vaseline. (17)(26) Le miel ferait aussi partie des aliments bénéfiques pour diminuer les effets de la mucite. Une étude a évalué les effets anti inflammatoires et cicatriciels du miel. (29) Il s’agit d’un essai clinique contrôlé randomisé mené auprès de 90 patients atteints de leucémie lymphoblastique aiguë et de mucite buccale de grades 2 et 3. La moyenne d’âge des patients recrutés était de 6,9ans. Les patients ont été répartis en trois groupes de traitement : le premier groupe utilisant le miel, le deuxième un mélange composé de miel, d’huile d’olive et d’extrait de propolis ainsi que de cire d’abeille et le troisième utilisant le placebo. (29) Les résultats ont montré que, dans la mucite de grade II, le miel présente de meilleurs résultats que le groupe ayant le mélange. Si la différence est moins significative chez les patients présentant une mucite de grade III, il existe cependant une guérison plus rapide avec le miel qu’avec les deux autres groupes. En conclusion, l’étude démontre que le miel entraîne une cicatrisation plus rapide chez les patients présentant une mucite induite par la chimiothérapie de grade 2-3.

70 4.1. Le rôle de PDF dans la leucémie lymphoblastique aiguë (LAL). 4.1.1. Inhibition de PDF Plusieurs études ont rapporté le rôle oncogénique de PDF dans plusieurs cancers. La méthode de choix utilisée dans ces études est l’inhibition de la peptide deformylase par l’actinonin. C’est, un inhibiteur compétitif et réversible de la peptide deformylase. Il occupe le site actif de la peptide deformylase et l’empêche d’effectuer son action de deformylation des peptides en cours de traduction dans la mitochondrie [116]. Plusieurs études l’ont utilisé afin d’inhiber la peptide deformylase et ont constaté qu’elle provoquait une perturbation de la fonction de la chaîne de respiration mitochondriale [117]. En effet, de bons assemblages des complexes de la CR mitochondriale sont requis afin de la faire fonctionner correctement. L’inhibition de la peptide deformylase a causé une réduction de la fonction de la CR mitochondriale et des niveaux de production d’ATP dans des cellules cancéreuses de poumon [117]. Cela a entraîné la cellule à une dépendance à la glycolyse aérobie pour sa production d’ATP [117]. PDF apparaît donc avoir un rôle dans la maintenance de la fonction de la CR mitochondriale.

augmenterait ainsi la susceptibilité des progéniteurs à l’apoptose, au développement de myélodysplasies 91 et donc peut être également au développement de leucémies aiguës. D’autres études ont évoqué le caractère oncogénique de certaines protéines ou de certains variants protéiques du VIH. En effet, durant la phase aiguë de l’infection des lymphocytes T CD4+ par le VIH, la protéine transactivatrice Tat joue un rôle majeur dans l’angiogenèse, processus également impliqué dans la leucémogenèse. Tat est connue pour favoriser la survenue de sarcomes de Kaposi par deux mécanismes : le premier est la médiation de la migration et de l’invasion de cellules vasculaires ainsi que l’expansion des cellules endothéliales via l’adhésion du domaine arginine-glycine-acide aspartique de Tat situé en carboxy terminal aux intégrines a5b1 et avb3. Le deuxième mécanisme est l’induction du bFGF (basic fibroblast growth factor) dont la fixation aux héparanes sulfates protéoglycanes induit la croissance vasculaire. La fixation du bFGF au récepteur au FGF favorise par ailleurs la myélopoïèse comme l’ont montré plusieurs groupes. Tat a également la capacité de déréguler la protéine suppresseur de tumeur pRb2/p130 en entrant dans les lymphocytes B après relargage par les cellules infectées par le VIH. Des variants de gp120 et p17 ont aussi été récemment décrits comme pouvant participer à l’émergence de lymphomes et pourraient être impliqués dans la leucémogenèse 4 en favorisant la clonogénicité (activation par p17 de pi3k/akt via son interaction avec CXCR2).

PML/RARA (leucémie promyélocytaire / récepteur α de l’acide rétinoïque). L’acide rétinoïque tout trans (ATRA) et l’arsenic (As) ciblent et dégradent la protéine PML/RARA [1] , et leur com- binaison s’est imposée comme traite- ment de référence des leucémies aiguës promyélocytaires de risque standard, avec des taux de guérison avoisinant 95 %, sans adjonction d’une chimio- thérapie génotoxique [2-6] . Ce traite- ment constitue l’un des modèles les plus aboutis de thérapie ciblée en oncologie. Bien que la protéine de fusion PML/RARA soit suffisante pour induire la leucémie aiguë promyélocytaire, des mutations additionnelles sont souvent observées chez les patients, notamment dans le gène FLT3 (fms-like tyrosine kinase 3), dont la mutation est fortement associée aux leucémies aiguës promyélocytaires hyper-leucocytaires de haut risque. FLT3 code un récepteur à activité tyrosine kinase, exprimé à la surface des cel- lules hématopoïétiques et impliqué dans la survie et la prolifération cellulaire

Huit patients étaient toujours vivants. La médiane de suivi des patients vivants à partir de la rechute était de 1524 jours (980-3619). La médiane d’âge était de 39 ans (20-57 ans). A la greffe 4 de ces 8 patients étaient en RC1 et 4 étaient réfractaires. Les DRI étaient intermédiaires pour 2 patients, élevés pour 5 patients et très élevés pour 1 patient, il n’y avait donc pas de différence de survie en fonction du DRI. Le délai médian de rechute était de 94.5 jours (11-1442). Sur les 8 patients vivants, 3 étaient en RC depuis l’arrêt de l’immunosuppression, les 5 autres étaient en RC après la 1 ère ligne (chimiothérapie pour 3 patients et radiothérapie pour 3 patients pour une atteinte cutanée). Les patients ayant une localisation extra médullaire isolée avaient un meilleur taux de survie que les patients avec une localisation médullaire (p<0.0001). Cinq patients ont développé une GVH aiguë avant la rechute et aucun des patients vivants n’a développé de GVH chronique avant la rechute. Les patients vivants étaient des hommes (p=0.026) et plus jeunes (p=0.0499). La ciclosporinémie était plus basse à 2 mois chez les patients vivants (p=0.07). Enfin, aucun des patients vivants avaient une mutation FLT3 au diagnostic, la mutation FLT3 semble donc un être un facteur péjoratif sur la survie (Figure 10).

Résumé Introduction – Le taux de survie de la leucémie aigüe lymphoblastique (LAL) dépasse aujourd’hui 90 %. En dépit de traitements moins toxiques, environ 50 % des survivants leucémie aigüe lymphoblastique (LAL) présentent au moins une séquelle cognitive cliniquement significative à long terme. Un problème central quant à l’évaluation cognitive est la présence d’écarts entre les résultats aux tests et les plaintes auto-rapportées. Les hypothèses émises pour expliquer ce phénomène sont nombreuses et mal connues. Objectifs – (1) Décrire les écarts entre les difficultés testées et celles auto-rapportées pour les domaines de la mémoire de travail et de l’attention. (2) Évaluer si la détresse émotionnelle, la dépression, l’anxiété, les affects positifs et négatifs et la fatigue permettent d’expliquer ces écarts. Méthodes – Nous avons utilisé les données disponibles pour 138 adultes survivants de LAL pédiatrique (cohorte PETALE). La mémoire de travail et l’attention des survivants ont été évaluées avec le WAIS- IV et via des questionnaires auto-rapportés (BRIEF-SR et CAARS-S:L). L’évaluation affective incluait la détresse émotionnelle (BSI-18), les affects (PANAS) et la fatigue (PedsQL-MFS). Nous explorons les écarts à l’aide d’indices diagnostiques, et les expliquons dans des modèles de régression multivariés. Résultats – Les déficits en mémoire de travail et en attention sont rapportés par 10 à 11 % des survivants, alors qu’ils sont objectivés chez 15 à 21 % d’entre eux. Les mesures auto-rapportées ne permettent pas d’identifier les déficits objectifs (sensibilité = 0.05-0.16). L’affectivité négative permet d’expliquer partiellement les écarts individuels retrouvés entre ces deux types de mesures au profit des difficultés auto-rapportées. Conclusions – L’évaluation cognitive testée et celle auto-rapportée par les survivants doivent être considérées comme des réalités différentes dont les écarts sont probablement influencés par le statut psychologique des répondants.

Mis en évidence plus récemment, il existe également des ARNs tels que les microARNs ou les longs ARNs non codants (lncRNAs). Le nombre exact de longs ARNs non codants ch[r]