MICROBIOTE INTESTINAL ET CERVEAU

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MOHAMMED V DE RABAT

FACULTE DE MEDECINE ET DE PHARMACIE - RABAT

DOYENS HONORAIRES :

1962 – 1969 : Professeur Abdelmalek FARAJ 1969 – 1974 : Professeur Abdellatif BERBICH 1974 – 1981 : Professeur Bachir LAZRAK 1981 – 1989 : Professeur Taieb CHKILI

1989 – 1997 : Professeur Mohamed Tahar ALAOUI 1997 – 2003 : Professeur Abdelmajid BELMAHI 2003 - 2013 : Professeur Najia HAJJAJ – HASSOUNI

ADMINISTRATION :

Doyen

Professeur Mohamed ADNAOUI

Vice-Doyen chargé des Affaires Académiques et estudiantines Professeur Brahim LEKEHAL

1 - ENSEIGNANTS-CHERCHEURS MEDECINS ET PHARMACIENS

PROFESSEURS :

DECEMBRE 1984

Pr. MAAOUNI Abdelaziz Médecine Interne – Clinique Royale

Pr. MAAZOUZI Ahmed Wajdi Anesthésie -Réanimation

Pr. SETTAF Abdellatif Pathologie Chirurgicale

NOVEMBRE ET DECEMBRE 1985

Pr. BENSAID Younes Pathologie Chirurgicale

JANVIER, FEVRIER ET DECEMBRE 1987

Pr. LACHKAR Hassan Médecine Interne

Pr. YAHYAOUI Mohamed Neurologie

DECEMBRE 1989

Pr. ADNAOUI Mohamed Médecine Interne –Doyen de la FMPR

Pr. OUAZZANI Taïbi Mohamed Réda Neurologie

JANVIER ET NOVEMBRE 1990

Pr. HACHIM Mohammed* Médecine-Interne

Pr. KHARBACH Aîcha Gynécologie -Obstétrique

Pr. TAZI Saoud Anas Anesthésie Réanimation

FEVRIER AVRIL JUILLET ET DECEMBRE 1991 Pr. AZZOUZI Abderrahim Anesthésie Réanimation- Doyen de FMPO

Pr. BAYAHIA Rabéa Néphrologie

Pr. BELKOUCHI Abdelkader Chirurgie Générale

Pr. BENCHEKROUN Belabbes Abdellatif Chirurgie Générale

Pr. BENSOUDA Yahia Pharmacie galénique

Pr. BERRAHO Amina Ophtalmologie

Pr. BEZAD Rachid Gynécologie Obstétrique Méd. Chef Maternité des

Orangers

Pr. CHERRAH Yahia Pharmacologie

Pr. CHOKAIRI Omar Histologie Embryologie

DECEMBRE 1992

Pr. AHALLAT Mohamed Chirurgie Générale Doyen de FMPT

Pr. BENSOUDA Adil Anesthésie Réanimation

Pr. CHAHED OUAZZANI Laaziza Gastro-Entérologie

Pr. CHRAIBI Chafiq Gynécologie Obstétrique

Pr. EL OUAHABI Abdessamad Neurochirurgie

Pr. FELLAT Rokaya Cardiologie

Pr. GHAFIR Driss* Médecine Interne

Pr. JIDDANE Mohamed Anatomie

Pr. TAGHY Ahmed Chirurgie Générale

Pr. ZOUHDI Mimoun Microbiologie

MARS 1994

Pr. BENJAAFAR Noureddine Radiothérapie

Pr. BEN RAIS Nozha Biophysique

Pr. CAOUI Malika Biophysique

Pr. CHRAIBI Abdelmjid

Endocrinologie et Maladies Métaboliques Doyen de la

FMPA

Pr. EL AMRANI Sabah Gynécologie Obstétrique

Pr. EL BARDOUNI Ahmed Traumato-Orthopédie

Pr. EL HASSANI My Rachid Radiologie

Pr. ERROUGANI Abdelkader Chirurgie Générale – Directeur du CHIS-Rabat

Pr. ESSAKALI Malika Immunologie

Pr. ETTAYEBI Fouad Chirurgie Pédiatrique

Pr. HASSAM Badredine Dermatologie

Pr. IFRINE Lahssan Chirurgie Générale

Pr. MAHFOUD Mustapha Traumatologie – Orthopédie

Pr. RHRAB Brahim Gynécologie –Obstétrique

Pr. SENOUCI Karima Dermatologie

MARS 1994

Pr. ABBAR Mohamed* Urologie Directeur Hôpital My Ismail Meknès

Pr. ABDELHAK M’barek Chirurgie – Pédiatrique

Pr. BARGACH Samir Gynécologie Obstétrique Pr. DRISSI KAMILI Med Nordine* Anesthésie Réanimation

Pr. EL MESNAOUI Abbes Chirurgie Générale

Pr. ESSAKALI HOUSSYNI Leila Oto-Rhino-Laryngologie

Pr. HDA Abdelhamid* Cardiologie Inspecteur du Service de Santé des FAR Pr. IBEN ATTYA ANDALOUSSI Ahmed Urologie

Pr. OUAZZANI CHAHDI Bahia Ophtalmologie

Pr. SEFIANI Abdelaziz Génétique

Pr. ZEGGWAGH Amine Ali Réanimation Médicale

DECEMBRE 1996

Pr. AMIL Touriya* Radiologie

Pr. BELKACEM Rachid Chirurgie Pédiatrie

Pr. BOULANOUAR Abdelkrim Ophtalmologie

Pr. EL ALAMI EL FARICHA EL Hassan Chirurgie Générale

Pr. GAOUZI Ahmed Pédiatrie

Pr. MAHFOUDI M’barek* Radiologie

Pr. OUZEDDOUN Naima Néphrologie

Pr. ZBIR EL Mehdi* Cardiologie DirecteurHôp.Mil. d’Instruction Med V Rabat NOVEMBRE 1997

Pr. ALAMI Mohamed Hassan Gynécologie-Obstétrique

Pr. BEN SLIMANE Lounis Urologie

Pr. BIROUK Nazha Neurologie

Pr. ERREIMI Naima Pédiatrie

Pr. FELLAT Nadia Cardiologie

Pr. KADDOURI Noureddine Chirurgie Pédiatrique

Pr. KOUTANI Abdellatif Urologie

Pr. LAHLOU Mohamed Khalid Chirurgie Générale

Pr. MAHRAOUI CHAFIQ Pédiatrie

Pr. TOUFIQ Jallal Psychiatrie Directeur Hôp.Ar-razi Salé

Pr. YOUSFI MALKI Mounia Gynécologie Obstétrique

NOVEMBRE 1998

Pr. BENOMAR ALI Neurologie Doyen de la FMP Abulcassis

Pr. BOUGTAB Abdesslam Chirurgie Générale

Pr. ER RIHANI Hassan Oncologie Médicale

Pr. BENKIRANE Majid* Hématologie

JANVIER 2000

Pr. ABID Ahmed* Pneumo-phtisiologie

Pr. ECHARRAB El Mahjoub Chirurgie Générale

Pr. EL FTOUH Mustapha Pneumo-phtisiologie

Pr. EL MOSTARCHID Brahim* Neurochirurgie

Pr. MAHMOUDI Abdelkrim* Anesthésie-Réanimation

Pr. TACHINANTE Rajae Anesthésie-Réanimation

Pr. TAZI MEZALEK Zoubida Médecine Interne

NOVEMBRE 2000

Pr. AIDI Saadia Neurologie

Pr. AJANA Fatima Zohra Gastro-Entérologie

Pr. BENAMR Said Chirurgie Générale

Pr. CHERTI Mohammed Cardiologie

Pr. ECH-CHERIF EL KETTANI Selma Anesthésie-Réanimation

Pr. EL HASSANI Amine Pédiatrie - Directeur Hôp.Cheikh Zaid

Pr. EL KHADER Khalid Urologie

Pr. EL MAGHRAOUI Abdellah* Rhumatologie

Pr. GHARBI Mohamed El Hassan Endocrinologie et Maladies Métaboliques

Pr. MDAGHRI ALAOUI Asmae Pédiatrie

Pr. ROUIMI Abdelhadi* Neurologie

DECEMBRE 2000

Pr.ZOHAIR ABDELLAH * ORL

Pr. BALKHI Hicham* Anesthésie-Réanimation

Pr. BENABDELJLIL Maria Neurologie

Pr. BENAMAR Loubna Néphrologie

Pr. BENAMOR Jouda Pneumo-phtisiologie

Pr. BENELBARHDADI Imane Gastro-Entérologie

Pr. BENNANI Rajae Cardiologie

Pr. BENOUACHANE Thami Pédiatrie

Pr. BEZZA Ahmed* Rhumatologie

Pr. BOUCHIKHI IDRISSI Med Larbi Anatomie

Pr. BOUMDIN El Hassane* Radiologie

Pr. CHAT Latifa Radiologie

Pr. KABIRI EL Hassane* Chirurgie Thoracique

Pr. LAMRANI Moulay Omar Traumatologie Orthopédie

Pr. LEKEHAL Brahim Chirurgie Vasculaire Périphérique

Pr. MAHASSIN Fattouma* Médecine Interne

Pr. MEDARHRI Jalil Chirurgie Générale

Pr. MIKDAME Mohammed* Hématologie Clinique

Pr. MOHSINE Raouf Chirurgie Générale

Pr. NOUINI Yassine Urologie - Directeur Hôpital Ibn Sina

Pr. SABBAH Farid Chirurgie Générale

Pr. SEFIANI Yasser Chirurgie Vasculaire Périphérique

Pr. TAOUFIQ BENCHEKROUN Soumia Pédiatrie DECEMBRE 2002

Pr. AL BOUZIDI Abderrahmane* Anatomie Pathologique

Pr. AMEUR Ahmed * Urologie

Pr. AMRI Rachida Cardiologie

Pr. AOURARH Aziz* Gastro-Entérologie

Pr. BAMOU Youssef * Biochimie-Chimie

Pr. BELMEJDOUB Ghizlene* Endocrinologie et Maladies Métaboliques

Pr. BENZEKRI Laila Dermatologie

Pr. BENZZOUBEIR Nadia Gastro-Entérologie

Pr. BERNOUSSI Zakiya Anatomie Pathologique

Pr. BICHRA Mohamed Zakariya* Psychiatrie

Pr. CHOHO Abdelkrim * Chirurgie Générale

Pr. CHKIRATE Bouchra Pédiatrie

Pr. EL ALAMI EL Fellous Sidi Zouhair Chirurgie Pédiatrique

Pr. EL HAOURI Mohamed * Dermatologie

Pr. FILALI ADIB Abdelhai Gynécologie Obstétrique

Pr. HAJJI Zakia Ophtalmologie

Pr. IKEN Ali Urologie

Pr. JAAFAR Abdeloihab* Traumatologie Orthopédie

Pr. KRIOUILE Yamina Pédiatrie

Pr. MABROUK Hfid* Traumatologie Orthopédie

Pr. MOUSSAOUI RAHALI Driss* Gynécologie Obstétrique

Pr. OUJILAL Abdelilah Oto-Rhino-Laryngologie

Pr. RACHID Khalid * Traumatologie Orthopédie

Pr. RAISS Mohamed Chirurgie Générale

Pr. RGUIBI IDRISSI Sidi Mustapha* Pneumo-phtisiologie

Pr. RHOU Hakima Néphrologie

JANVIER 2004

Pr. ABDELLAH El Hassan Ophtalmologie

Pr. AMRANI Mariam Anatomie Pathologique

Pr. BENBOUZID Mohammed Anas Oto-Rhino-Laryngologie

Pr. BENKIRANE Ahmed* Gastro-Entérologie

Pr. BOULAADAS Malik Stomatologie et Chirurgie Maxillo-faciale

Pr. BOURAZZA Ahmed* Neurologie

Pr. CHAGAR Belkacem* Traumatologie Orthopédie

Pr. CHERRADI Nadia Anatomie Pathologique

Pr. EL FENNI Jamal* Radiologie

Pr. EL HANCHI ZAKI Gynécologie Obstétrique

Pr. EL KHORASSANI Mohamed Pédiatrie

Pr. EL YOUNASSI Badreddine* Cardiologie

Pr. HACHI Hafid Chirurgie Générale

Pr. JABOUIRIK Fatima Pédiatrie

Pr. KHARMAZ Mohamed Traumatologie Orthopédie

Pr. MOUGHIL Said Chirurgie Cardio-Vasculaire

Pr. OUBAAZ Abdelbarre * Ophtalmologie

Pr. TARIB Abdelilah* Pharmacie Clinique

Pr. TIJAMI Fouad Chirurgie Générale

Pr. ZARZUR Jamila Cardiologie

JANVIER 2005

Pr. ABBASSI Abdellah Chirurgie Réparatrice et Plastique

Pr. AL KANDRY Sif Eddine* Chirurgie Générale

Pr. ALLALI Fadoua Rhumatologie

Pr. AMAZOUZI Abdellah Ophtalmologie

Pr. AZIZ Noureddine* Radiologie

Pr. BAHIRI Rachid Rhumatologie Directeur Hôp. Al Ayachi Salé

Pr. BARKAT Amina Pédiatrie

Pr. BENYASS Aatif Cardiologie

Pr. DOUDOUH Abderrahim* Biophysique

Pr. EL HAMZAOUI Sakina * Microbiologie

AVRIL 2006

Pr. ACHEMLAL Lahsen* Rhumatologie

Pr. AKJOUJ Said* Radiologie

Pr. BELMEKKI Abdelkader* Hématologie

Pr. BENCHEIKH Razika O.R.L

Pr. BIYI Abdelhamid* Biophysique

Pr. BOUHAFS Mohamed El Amine Chirurgie - Pédiatrique

Pr. BOULAHYA Abdellatif* Chirurgie Cardio – Vasculaire. Pr. CHENGUETI ANSARI Anas Gynécologie Obstétrique

Pr. DOGHMI Nawal Cardiologie

Pr. FELLAT Ibtissam Cardiologie

Pr. FAROUDY Mamoun Anesthésie Réanimation

Pr. HARMOUCHE Hicham Médecine Interne

Pr. HANAFI Sidi Mohamed* Anesthésie Réanimation

Pr. IDRISS LAHLOU Amine* Microbiologie

Pr. JROUNDI Laila Radiologie

Pr. KARMOUNI Tariq Urologie

Pr. KILI Amina Pédiatrie

Pr. KISRA Hassan Psychiatrie

Pr. KISRA Mounir Chirurgie – Pédiatrique

Pr. LAATIRIS Abdelkader* Pharmacie Galénique

Pr. LMIMOUNI Badreddine* Parasitologie

Pr. MANSOURI Hamid* Radiothérapie

Pr. OUANASS Abderrazzak Psychiatrie

Pr. SAFI Soumaya* Endocrinologie

Pr. SEKKAT Fatima Zahra Psychiatrie

Pr. SOUALHI Mouna Pneumo – Phtisiologie

Pr. TELLAL Saida* Biochimie

Pr. ZAHRAOUI Rachida Pneumo – Phtisiologie

DECEMBRE 2006

Pr SAIR Khalid Chirurgie générale Dir. Hôp.Av.Marrakech

OCTOBRE 2007

Pr. ABIDI Khalid Réanimation médicale

Pr. ACHACHI Leila Pneumo phtisiologie

Pr. ACHOUR Abdessamad* Chirurgie générale

Pr. AIT HOUSSA Mahdi * Chirurgie cardio vasculaire

Pr. AMHAJJI Larbi * Traumatologie orthopédie

Pr. BOUTIMZINE Nourdine Ophtalmologie

Pr. CHERKAOUI Naoual * Pharmacie galénique

Pr. EHIRCHIOU Abdelkader * Chirurgie générale

Pr. EL BEKKALI Youssef * Chirurgie cardio-vasculaire

Pr. EL ABSI Mohamed Chirurgie générale

Pr. EL MOUSSAOUI Rachid Anesthésie réanimation

Pr. EL OMARI Fatima Psychiatrie

Pr. GHARIB Noureddine Chirurgie plastique et réparatrice

Pr. HADADI Khalid * Radiothérapie

Pr. ICHOU Mohamed * Oncologie médicale

Pr. ISMAILI Nadia Dermatologie

Pr. KEBDANI Tayeb Radiothérapie

Pr. LALAOUI SALIM Jaafar * Anesthésie réanimation

Pr. LOUZI Lhoussain * Microbiologie

Pr. MADANI Naoufel Réanimation médicale

Pr. MAHI Mohamed * Radiologie

Pr. MARC Karima Pneumo phtisiologie

Pr. MASRAR Azlarab Hématologie biologique

Pr. MRANI Saad * Virologie

Pr. OUZZIF Ez zohra * Biochimie-chimie

Pr. RABHI Monsef * Médecine interne

Pr. RADOUANE Bouchaib* Radiologie

Pr. SEFFAR Myriame Microbiologie

Pr. SEKHSOKH Yessine * Microbiologie

Pr. SIFAT Hassan * Radiothérapie

Pr. TABERKANET Mustafa * Chirurgie vasculaire périphérique

Pr. TACHFOUTI Samira Ophtalmologie

Pr. TAJDINE Mohammed Tariq* Chirurgie générale

Pr. TANANE Mansour * Traumatologie-orthopédie

Pr. TLIGUI Houssain Parasitologie

Pr. TOUATI Zakia Cardiologie

DECEMBRE 2008

Pr. ARKHA Yassir Neuro-chirurgie Directeur Hôp.des Spécialités Pr. BELYAMANI Lahcen* Anesthésie Réanimation

Pr. BJIJOU Younes Anatomie

Pr. BOUHSAIN Sanae * Biochimie-chimie

Pr. BOUI Mohammed * Dermatologie

Pr. BOUNAIM Ahmed * Chirurgie Générale

Pr. BOUSSOUGA Mostapha * Traumatologie-orthopédie

Pr. CHTATA Hassan Toufik * Chirurgie Vasculaire Périphérique

Pr. DOGHMI Kamal * Hématologie clinique

Pr. EL MALKI Hadj Omar Chirurgie Générale

Pr. EL OUENNASS Mostapha* Microbiologie

Pr. ENNIBI Khalid * Médecine interne

Pr. FATHI Khalid Gynécologie obstétrique

Pr. HASSIKOU Hasna * Rhumatologie

Pr. KABBAJ Nawal Gastro-entérologie

Pr. KABIRI Meryem Pédiatrie

Pr. KARBOUBI Lamya Pédiatrie

Pr. LAMSAOURI Jamal * Chimie Thérapeutique

Pr. MARMADE Lahcen Chirurgie Cardio-vasculaire

Pr. MESKINI Toufik Pédiatrie

Pr. MESSAOUDI Nezha * Hématologie biologique

Pr. MSSROURI Rahal Chirurgie Générale

Pr. NASSAR Ittimade Radiologie

Pr. OUKERRAJ Latifa Cardiologie

Pr. RHORFI Ismail Abderrahmani * Pneumo-Phtisiologie OCTOBRE 2010

Pr. ALILOU Mustapha Anesthésie réanimation

Pr. AMEZIANE Taoufiq* Médecine Interne

Pr. BELAGUID Abdelaziz Physiologie

Pr. CHADLI Mariama* Microbiologie

Pr. CHEMSI Mohamed* Médecine Aéronautique

Pr. DAMI Abdellah* Biochimie- Chimie

Pr. DARBI Abdellatif* Radiologie

Pr. DENDANE Mohammed Anouar Chirurgie Pédiatrique

Pr. EL HAFIDI Naima Pédiatrie

Pr. EL KHARRAS Abdennasser* Radiologie

Pr. EL MAZOUZ Samir Chirurgie Plastique et Réparatrice

Pr. EL SAYEGH Hachem Urologie

Pr. ERRABIH Ikram Gastro-Entérologie

Pr. LAMALMI Najat Anatomie Pathologique

Pr. MOSADIK Ahlam Anesthésie Réanimation

DECEMBRE 2010

Pr.ZNATI Kaoutar Anatomie Pathologique

MAI 2012

Pr. AMRANI Abdelouahed Chirurgie pédiatrique

Pr. ABOUELALAA Khalil * Anesthésie Réanimation

Pr. BENCHEBBA Driss * Traumatologie-orthopédie

Pr. DRISSI Mohamed * Anesthésie Réanimation

Pr. EL ALAOUI MHAMDI Mouna Chirurgie Générale Pr. EL KHATTABI Abdessadek * Médecine Interne

Pr. EL OUAZZANI Hanane * Pneumophtisiologie

Pr. ER-RAJI Mounir Chirurgie Pédiatrique

Pr. JAHID Ahmed Anatomie Pathologique

Pr. MEHSSANI Jamal * Psychiatrie

Pr. RAISSOUNI Maha * Cardiologie

* Enseignants Militaires FEVRIER 2013

Pr.AHID Samir Pharmacologie

Pr.AIT EL CADI Mina Toxicologie

Pr.AMRANI HANCHI Laila Gastro-Entérologie

Pr.AMOR Mourad Anesthésie Réanimation

Pr.AWAB Almahdi Anesthésie Réanimation

Pr.BELAYACHI Jihane Réanimation Médicale

Pr.BELKHADIR Zakaria Houssain Anesthésie Réanimation

Pr.BENCHEKROUN Laila Biochimie-Chimie

Pr.BENKIRANE Souad Hématologie

Pr.BENNANA Ahmed* Informatique Pharmaceutique

Pr.BENSGHIR Mustapha * Anesthésie Réanimation

Pr.BENYAHIA Mohammed * Néphrologie

Pr.BOUATIA Mustapha Chimie Analytique et Bromatologie

Pr.EL JAOUDI Rachid * Toxicologie

Pr.EL KABABRI Maria Pédiatrie

Pr.EL KHANNOUSSI Basma Anatomie Pathologique

Pr.EL KHLOUFI Samir Anatomie

Pr.EL KORAICHI Alae Anesthésie Réanimation

Pr.EN-NOUALI Hassane * Radiologie

Pr.ERRGUIG Laila Physiologie

Pr.FIKRI Meryem Radiologie

Pr.GHFIR Imade Médecine Nucléaire

Pr.IMANE Zineb Pédiatrie

Pr.IRAQI Hind Endocrinologie et maladies métaboliques

Pr.KABBAJ Hakima Microbiologie

Pr.KADIRI Mohamed * Psychiatrie

Pr.MAAMAR Mouna Fatima Zahra Médecine Interne

Pr.MEDDAH Bouchra Pharmacologie

Pr.MELHAOUI Adyl Neuro-chirurgie

Pr.MRABTI Hind Oncologie Médicale

Pr.NEJJARI Rachid Pharmacognosie

Pr.OUBEJJA Houda Chirugie Pédiatrique

Pr.OUKABLI Mohamed * Anatomie Pathologique

Pr.RAHALI Younes Pharmacie Galénique

Pr.RATBI Ilham Génétique

Pr.RAHMANI Mounia Neurologie

Pr.REDA Karim * Ophtalmologie

Pr.REGRAGUI Wafa Neurologie

Pr.RKAIN Hanan Physiologie

Pr.ROSTOM Samira Rhumatologie

Pr.ROUAS Lamiaa Anatomie Pathologique

Pr.ROUIBAA Fedoua * Gastro-Entérologie

Pr SALIHOUN Mouna Gastro-Entérologie

Pr.SAYAH Rochde Chirurgie Cardio-Vasculaire

Pr.SEDDIK Hassan * Gastro-Entérologie

Pr.ZERHOUNI Hicham Chirurgie Pédiatrique

AVRIL 2013

Pr.EL KHATIB MOHAMED KARIM * Stomatologie et Chirurgie Maxillo-faciale MAI 2013

Pr.BOUSLIMAN Yassir Toxicologie

MARS 2014

Pr. ACHIR Abdellah Chirurgie Thoracique

Pr.BENCHAKROUN Mohammed * Traumatologie- Orthopédie

Pr.BOUCHIKH Mohammed Chirurgie Thoracique

Pr. EL KABBAJ Driss * Néphrologie

Pr. EL MACHTANI IDRISSI Samira * Biochimie-Chimie

Pr. HARDIZI Houyam Histologie- Embryologie-Cytogénétique

Pr. HASSANI Amale * Pédiatrie

Pr. HERRAK Laila Pneumologie

Pr. JANANE Abdellah * Urologie

Pr. JEAIDI Anass * Hématologie Biologique

Pr. KOUACH Jaouad* Gynécologie-Obstétrique

Pr. LEMNOUER Abdelhay* Microbiologie

Pr. MAKRAM Sanaa * Pharmacologie

Pr. OULAHYANE Rachid* Chirurgie Pédiatrique

Pr. RHISSASSI Mohamed Jaafar CCV

Pr. SABRY Mohamed* Cardiologie

Pr. SEKKACH Youssef* Médecine Interne

Pr. TAZI MOUKHA Zakia Gynécologie-Obstétrique

AVRIL 2014

PROFESSEURS AGREGES :

DECEMBRE 2014

Pr. ABILKASSEM Rachid* Pédiatrie

Pr. AIT BOUGHIMA Fadila Médecine Légale

Pr. BEKKALI Hicham * Anesthésie-Réanimation

Pr. BENAZZOU Salma Chirurgie Maxillo-Faciale

Pr. BOUABDELLAH Mounya Biochimie-Chimie

Pr. BOUCHRIK Mourad* Parasitologie

Pr. DERRAJI Soufiane* Pharmacie Clinique

Pr. DOBLALI Taoufik* Microbiologie

Pr. EL AYOUBI EL IDRISSI Ali Anatomie

Pr. EL GHADBANE Abdedaim Hatim* Anesthésie-Réanimation

Pr. EL MARJANY Mohammed* Radiothérapie

Pr. FEJJAL Nawfal Chirurgie Réparatrice et Plastique

Pr. JAHIDI Mohamed* O.R.L

Pr. LAKHAL Zouhair* Cardiologie

Pr. OUDGHIRI NEZHA Anesthésie-Réanimation

Pr. RAMI Mohamed Chirurgie Pédiatrique

Pr. SABIR Maria Psychiatrie

Pr. SBAI IDRISSI Karim* Médecine préventive, santé publique et Hyg. AOUT 2015

Pr. MEZIANE Meryem Dermatologie

Pr. TAHRI Latifa Rhumatologie

JANVIER 2016

Pr. BENKABBOU Amine Chirurgie Générale

Pr. EL ASRI Fouad* Ophtalmologie

Pr. ERRAMI Noureddine* O.R.L

Pr. NITASSI Sophia O.R.L

JUIN 2017

Pr. ABI Rachid* Microbiologie

Pr. ASFALOU Ilyasse* Cardiologie

Pr. BOUAYTI El Arbi* Médecine préventive, santé publique et Hyg.

Pr. BOUTAYEB Saber Oncologie Médicale

Pr. EL GHISSASSI Ibrahim Oncologie Médicale

2 - ENSEIGNANTS-CHERCHEURS SCIENTIFIQUES

PROFESSEURS/Prs. HABILITES

Pr. ABOUDRAR Saadia Physiologie

Pr. ALAMI OUHABI Naima Biochimie-chimie

Pr. ALAOUI KATIM Pharmacologie

Pr. ALAOUI SLIMANI Lalla Naïma Histologie-Embryologie

Pr. ANSAR M’hammed Chimie Organique et Pharmacie Chimique

Pr .BARKIYOU Malika Histologie-Embryologie

Pr. BOUHOUCHE Ahmed Génétique Humaine

Pr. BOUKLOUZE Abdelaziz Applications Pharmaceutiques

Pr. CHAHED OUAZZANI Lalla Chadia Biochimie-chimie

Pr. DAKKA Taoufiq Physiologie

Pr. FAOUZI Moulay El Abbes Pharmacologie

Pr. IBRAHIMI Azeddine Biologie moléculaire/Biotechnologie

Pr. KHANFRI Jamal Eddine Biologie

Pr. OULAD BOUYAHYA IDRISSI Med Chimie Organique

Pr. REDHA Ahlam Chimie

Pr. TOUATI Driss Pharmacognosie

Pr. ZAHIDI Ahmed Pharmacologie

Mise à jour le 10/10/2018 Khaled Abdellah

A Allah :

Le tout-puissant qui m’a inspiré et qui m’a guidé vers le bon chemin, je vous dois ce que je suis devenue, louange et remerciements pour votre clémence et

votre miséricorde.

A ma très chère mère RACHIDI Nouzha,

Tu m'as donné le jour, tu m'as offert la vie et bercé par ton amour. Tu as toujours été là pour moi, tu as souvent abandonné tes rêves pour que je puisse

vivre les miens. Tu es une vraie source de sacrifice et de tendresse qui me nourrit sans cesse. Tes prières étaient et resteront pour toujours mon réconfort,

mon guide dans l’existence, ma force aux moments d’impuissance et mon sauveur devant les malchances.

Ni mots ni poèmes ne seront suffisants pour t’exprimer mon amour et mon immense reconnaissance pour tout l’amour et tout le bonheur que tu m’offres

A mon très cher père DINAR Abderrahim,

Certes, je ne connais pas tous les pères du monde mais à mes yeux tu es et tu resteras le meilleur de tous les pères.

Tu es ma référence et mon modèle dans la vie. Grâce à toi, j’ai appris que pour réussir tout en restant en paix avec sa conscience, il n’y a qu’un seul chemin à prendre dans la vie. C’est le chemin de l’honnêteté, de l’humilité, de la bonté, du

sérieux, de la persévérance et de la patience.

J’espère qu’à toute étape de ma vie, refléter tous les principes et les bonnes leçons que tu m’as inculqués avec dévouement et générosité et ne jamais trahir ta

confiance.

Merci pour ton amour, ton encouragement, ton soutien inconditionnel et tous tes efforts afin que je puisse être la meilleure version de moi-même. Puisse Dieu tout puissant, te préserver et t’accorder santé, bonheur et longue

A mes très chers parents,

Ce travail est le fruit de tous vos efforts et de votre soutien indéfectible. En ce jour, j'espère enfin accomplir l'un de vos rêves et le concrétiser.

Aucune dédicace ni long paragraphe ne pourraient suffire pour vous exprimer mon profond amour, mon réel respect et mes immenses reconnaissances pour

tous vos sacrifices afin que j’aie un meilleur avenir.

Quoique je fasse, il ne serait jamais assez pour vous rendre tout l'amour et la dévotion que vous m’avez offerts. Mais je souhaite de tout mon cœur que je

puisse vous rendre le tant que je peux pendant le restant de mes jours. J’espère que jour après jour pouvoir vous rendre fières et vous prouver que vous

êtes les meilleurs père et mère.

Puisse Dieu vous préserver et vous procurer santé, bonheur et prospérité.

A la mémoire de mes chères grands-mères et mes chers grands-pères et mon cher Oncle Hamid,

Cette dédicace ne représente même pas la toute petite partie de l’affection et du respect que je vous dois et quoique je dise ou j’écrive, il ne serait jamais suffisant

A mon cher frère Othmane,

Ces quelques lignes ne seraient suffisantes pour exprimer ma gratitude et mon bonheur d’avoir la chance que tu sois mon frère.

L’amour que j’ai pour toi est sans aucune mesure et ta présence dans ma vie est très chère.

Je te remercie pour ton soutien le long de mes études et tes encouragements pour ne jamais baisser les bras face à cette vie qui est rude.

Je te souhaite beaucoup de succès, de bonheur de prospérité et une vie pleine de joie et de sérénité.

A ma tante Latifa et à mon cher oncle Houcein,

Ces quelques lignes, ne sauraient traduire le profond amour que je porte pour vous. Je vous remercie amplement pour être mes seconds parents, et d’avoir pris

soin de moi comme l’une de vos filles. Merci pour votre bonté, vos encouragements et votre précieux soutien depuis que je suis venue à cette vie.

Que ce travail soit l’expression de mon estime pour vous et que Dieu vous protège, vous accorde santé, succès et plein de bonheur dans votre vie.

A ma tante Saadia,

Parce qu’il est impossible de trouver les mots qui peuvent exprimer mon amour, et ma reconnaissance pour toi, je te dédie ce travail en reconnaissance de l’amour que tu m’as offert depuis ma naissance. Tu restes pour moi le symbole

A mes chères sœurs-cousines Houda, Khawla, Zayneb, Maryem, Manal, Aya, Chaymae, Halima, Hajar, Fatima zouhra et Amal,

Aucune dédicace ne serait suffisante pour exprimer tout l’amour que je porte pour chacune de vous. Ni mots ni paragraphes ne seront suffisants pour montrer ma gratitude de vous avoir comme cousines, non plutôt des sœurs. Je vous remercie d’avoir embelli ma vie par les moments de joie et d’aventures que

nous avons vécus ensemble. Merci pour tous vos conseils de sœur, tout votre amour et votre soutien aux moments de joie et de malheur.

Je vous souhaite plein de bonheur, de prospérité et de succès avec une vie formidable et des moments de joie innombrables.

A toute la famille RACHIDI et DINAR et à mon beau-frère Rachid Ayachi,

Votre amour et vos encouragements m’ont été une immense source de motivation.

Vos prières m’ont toujours aidé au cours de ma vie et notamment dans mes études.

A ma chère Tata Leila et à mon cher oncle Ali,

Aucune dédicace ne peut exprimer mon amour et ma gratitude de vous avoir dans ma vie.

Je vous dédie ce travail en reconnaissance de l’amour que vous m’avez offert durant toute mon enfance comme si j’étais votre fille.

Que Dieu vous accorde santé et longue vie. Trouvez ici l'assurance de mon profond respect et de mon fidèle amour.

A mes chers ami(e)s,

Hiba Dehane, Mohammed Machine, Zaineb Mali, Nourelhouda Massouab, Rania Benkaddour, Sobiha Agachouch, Sara Elghaffouli, Nada Benyahya, Sara Ed-dahbi,

Rima Bizriken, Majdouline Elmoussaoui, Chaimae Nouri, Sara Dilal, Yahya Elharras, Hatim Doughmi, Hajar Choudali,

Nous avons navigué ensemble sur le même navire dans l’océan des études de médecine générale.

Certes, c’était une aventure longue, dure et fatigante mais grâce à votre présence et votre compagnie je me suis tellement amusée et épanouie à chaque

station de ce parcours.

Voilà que cette aventure s’achève pour commencer celle qui suit et pour cela je tiens de tout mon cœur à vous remercier pour votre soutien durant les moments

de joie et de stress que nous avons vécu ensemble. J’espère que chacun de vous puisse accomplir ses prochains rêves et avoir une vie pleine de bonheur, de succès

A mes ami(e)s d’enfance,

Hajar Afachkar, Sofia Zahia, Fadila Malainine, Asmae Belghiti, Manal Afquir, Sophia Saquia, Younes Eddaifi, Mehdi Achour, Mehdi Ouaki, Oum Elkheir Masrour,

Sara Ouadifi, Asaad Zerouk, Hamza Benlaarabi,

En témoignage de l’amitié, des souvenirs et de tous les moments que nous avons passés ensemble, je vous dédie ce travail et je vous souhaite une vie pleine de

A notre maître et Président du jury de thèse

Monsieur ZOUHDI MIMOUN

Professeur de bactériologie

Chef de service de bactériologie, sérologie et d’hygiène à l’hôpital Avicenne

Nous avons été très sensibles à la gentillesse et à la cordialité de votre

accueil.

Nous sommes fiers de l’honneur que vous nous faites en acceptant de

présider notre jury de thèse.

A notre maître et rapporteur de thèse

Monsieur SEKHSOKH YASSINE

Professeur de microbiologie

Nous vous remercions du grand honneur que vous nous avez fait en

acceptant de nous encadrer dans ce travail.

Vous avez bien voulu nous confier ce travail riche d’intérêt et nous guider

à chaque étape de sa réalisation.

Vous nous avez toujours réservé le meilleur accueil, malgré vos obligations

professionnelles.

Vos encouragements inlassables, votre modestie, votre gentillesse méritent

toute admiration.

Nous saisissons cette occasion pour vous exprimer notre profonde

gratitude tout en vous témoignant notre sincère respect.

A notre maître et juge de thèse

Monsieur GAOUZI AHMED

Professeur de pédiatrie

Vous nous avez honorés d’accepter avec grande sympathie de siéger parmi

notre jury de thèse.

Qu’il nous soit permis de vous exprimer notre sincère gratitude.

Veuillez trouver ici l’expression de notre immense respect et nos vifs

A notre maître et juge de thèse

Monsieur ABI Rachid

Professeur de microbiologie

Nous avons le privilège et l'honneur de vous avoir parmi les membres de

notre jury.

Veuillez accepter nos remerciements et notre admiration pour vos qualités

d'enseignant et votre compétence.

LISTE

Abréviations

ACTH : Adréno-cortico-trophic hormne AGCC : Acide gras à chaîne courte

ANP : Atrial natriuretic peptide (peptide natriurétique atrial) BHE : Barrière hémato-encéphalique

CCA : Cortex cingulaire antérieur CCK : Cholécystokinine

CEC : Cellule entérochromaffine CEE : Cellule entéroendocrine CRF : Corticotropin-releasing-factor FDR : Facteur de risque

GABA : Gamma-aminobutyric acid Gln : Glutamine

Glu : Glutamate

IPANs : Neurones afférents primaires intrinsèques IRM : Imagerie par résonnance magnétique LCR : Liquide céphalo-rachidien

LPS : Lipopolysaccharide MA : Maladie d’Alzheimer MAO-A : Monoamine oxydase A MAO-B : Monoamine oxydase B ME : Moelle épinière

MP : Maladie de Parkinson

NANC : Neurones non adrénergiques non cholinergiques NO : Monoxyde d’azote

NOS : Nitric oxide synthase NPV : Noyau para-ventriculaire NPY : Neuropeptide Y

NSV : Neurostimulation vagale NTS : Noyau du tractus solaire PA : Pression artérielle

PARs : Protease-activated receptors PPA : Précurseur du peptide amyloïde RCPG : Récepteurs couplés à une protéine G SII : syndrome de l’intestin irritable SNA : Système nerveux autonome SNC : Système nerveux central SNE : Système nerveux entérique SNP : Système nerveux périphérique TC : Tronc cérébral

TD : Tube digestif TLR : Toll-like receptor

LISTE

Liste des figures

Figure 1: Localisation et nombre des bactéries de la flore intestinale ...8 Figure 2: Représentation schématique de l’arbre phylogénétique du microbiote intestinal ...9 Figure 3: Composition bactérienne du microbiote intestinal ... 12 Figure 4: Constitution de microbiote intestinal à la naissance ... 17 Figure 5: Fonctions assurées par notre microbiote intestinal ... 18 Figure 6: Représentation schématique de la digestion des glucides ... 19 Figure 7: Schéma résumant la fermentation bactérienne ... 21 Figure 8: Représentation des bonnes et mauvaises bactéries rencontrées dans notre microbiote

intestinal ... 23 Figure 9: Facteurs perturbant la composition du microbiote ... 26 Figure 10: Pathologies rencontrées lors de la dysbiose intestinale ... 27 Figure 11: Schéma représentant l’anatomie du tube digestif ... 29 Figure 12: Coupe schématique de la paroi intestinale ... 30 Figure 13: Schéma simplifié de la composition d’une unité contractile du muscle lisse ... 32 Figure 14: Différents acteurs intervenant dans la transmission de l’activité motrice au niveau du TD 34 Figure 15: Variation du potentiel membranaire (A) et de l’activité contractile (B) des cellules

musculaires lisses ... 34 Figure 16: Activité motrice, péristaltisme (A) et segmentation (B) du tube digestif ... 35 Figure 17: Représentation schématique de la composition du système nerveux ... 36 Figure 18: Représentation simplifiée des voies de la transmission nerveuse ... 38

Figure 24: Innervation efférente végétative du tube digestif ... 49 Figure 25: Composition anatomique du système nerveux central ... 53 Figure 26: Structures cérébrales intervenant dans les aspects cognitifs et émotionnels de la douleur 55 Figure 27: Schéma du fonctionnement global de l’axe cerveau-intestin ... 58 Figure 28: Représentation schématique de la signalisation afférente extrinsèque du TD ... 61 Figure 29: Structures anatomiques intervenant dans l’intégration centrale du message digestif ... 62 Figure 30: Illustration du circuit d’innervation efférente du TD ... 64 Figure 31: Illustration du fonctionnement de l’axe corticotrope Organisation de l’axe corticotrope .. 67 Figure 32: Représentation schématique de l’activation du système immunitaire lors du stress . ... 67 Figure 33: Représentation schématique du principe de la NSV et l’effet anti-inflammatoire du nerf vague ... 72 Figure 34: Modèles de stress expérimentaux ciblant différentes périodes de la vie des rongeurs ... 79 Figure 35: Modèle d’expérimentation de stress type « WAS » ... 82 Figure 36: Modèle d’expérimentation de stress type « PRS test » ... 83 Figure 37: Illustration des différentes voies de communication de l'axe cerveau-intestin ... 86 Figure 38: Représentation schématique illustrant la communication de l’axe microbiote-intestin-cerveau ... 87 Figure 39: Voies d’activation directe du SNE et de la contractilité entérique via les ligands

microbiens ... 98 Figure 40: Illustration des différentes voies d’activation du SNE ... 98 Figure 41: Illustration du mécanisme d’action de l’isatine ... 102 Figure 42: Représentation du lien entre le microbiote et les troubles neurodégénératives ... 113 Figure 43: Illustration résumant la communication cerveau-intestin et ses différents acteurs ... 119

Liste des tableaux

Tableau I: Principaux phyla, genres et espèces bactériens rencontrés dans le microbiote

intestinal ... 11

Tableau II: Neuromédiateurs synthétisés par la flore intestinale ... 88 Tableau III: Effets de quelques souches probiotiques sur l'anxiété, la dépression et la

INTRODUCTION ...1 I. MICROBIOTE INTESTINAL HUMAIN ...6

1. Généralités ...6 1.1. Définition ...6 1.2. Méthode d’étude ...6 1.3. Classification et taxonomie bactérienne ...9 1.4. Composition du microbiote intestinal ... 10 1.5. Description bactérienne ... 13 1.5.1. Description générale de quelques genres ... 14 1.5.1.1. Lactobacillus ... 14 1.5.1.2. Bacteroides ... 14 1.5.1.3. Bifidobacterium ... 14 1.5.1.4. Escherichia ... 14 1.5.2. Description générale de quelques espèces ... 15 1.5.2.1. Prevotella amnii... 15 1.5.2.2. Alistipes putredinis ... 15 1.5.2.3. Bacteroides vulgatus ... 16 1.6. Constitution et évolution du microbiote au cours de la vie ... 16 2. Fonctions du microbiote intestinal ... 18 2.1. Métabolisme ... 18 2.1.1. Métabolisme des glucides ... 19 2.1.2. Métabolisme des Lipides ... 20 2.1.3. Métabolisme des protéines ... 20

3.2. Causes ... 24 3.3. Conséquences ... 25

II. AXE CERVEAU-INTESTIN ... 29

1. Tube digestif ... 29 1.1. Rappel anatomique ... 29 1.2. Activité contractile ... 31 2. Innervation de l’intestin... 36 2.1. Rappels anatomiques ... 36 2.1.1. Généralités du système nerveux ... 36 2.1.2. Généralités du système nerveux digestif ... 37 2.2. Innervation sensitive digestive ”intestinale” ... 38 2.3. Innervation motrice digestive ”intestinale” ... 39 2.3.1. Innervation motrice parasympathique ... 39 2.3.1.1. Système parasympathique crânien (contingent bulbaire) ... 39 2.3.1.2. Système parasympathique sacré (contingent pelvien) ... 40 2.3.2. Innervation motrice orthosympathique (sympathique) ... 40 2.4. Système nerveux entérique « le ventre, notre deuxième cerveau » ... 42 2.4.1. Composition du système nerveux entérique ... 42 2.4.2. Similarités entre système nerveux entérique et système nerveux central ... 43 2.4.3. Fonctionnement neuronal du système nerveux entérique ... 45 3. Bases anatomiques de la communication Cerveau-Intestin ... 48 3.1. Vue générale du dialogue ... 48 3.2. Efférences et afférences entre le cerveau et l’intestin ... 48 3.2.1. Innervation efférente ... 48 3.2.2. Innervation afférente ... 49 3.2.2.1. Récepteurs sensoriels ... 49 3.2.2.2. Afférences somatiques ... 50 3.2.2.3. Afférences végétatives ... 50

3.3. Intégration des messages digestifs dans le système nerveux central ... 51 3.3.1. Rappel anatomique du système nerveux central ... 51 3.3.1.1. Encéphale ... 51 3.3.1.2. Moelle épinière ... 52 3.3.3.3. Substance grise et la substance blanche ... 52 3.3.2. Structures centrales impliquées... 54 3.3.3. Intégration centrale des afférences parasympathiques ... 55 3.3.4. Intégration centrale des afférences sympathiques ... 56 3.3.5. Intégration centrale du message nociceptif viscéral digestif ... 56 4. Fonctionnement de l’axe Cerveau-Intestin ... 57 4.1. Concept de l’axe cerveau-intestin ... 57 4.2. Signalisation dans l’axe cerveau-intestin ... 59 4.2.1. Signal sensitif du tube digestif au système nerveux central ... 59 4.2.2. Activation du SNC ... 61 4.2.3. Transduction du signal digestif du système nerveux central au tube digestif ... 62 4.3. Lien Emotions (stress) –Intestin ... 64 4.3.1. Physiologie du stress ... 65 4.3.2. Stress chronique et perturbation de la relation neuro-digestive ... 68 4.3.2.1. Mécanisme physiopathologique du stress chronique... 68 4.3.2.2. Pathologies digestives liées à la perturbation du lien neuro-digestif ... 69 4.3.2.2.1. Maladies inflammatoires chroniques de l’intestin ... 69 4.3.2.2.2. Syndrome de l’intestin irritable ... 69 4.3.2.3. Aspect psychiatrique de la perturbation du lien neuro-digestif ... 70 4.3.3. Effet anti-inflammatoire du nerf vague ... 71

2. Pathologie digestive liée à l’axe « Syndrome de l’intestin irritable » ... 77 2.1. Définition ... 77 2.2. Tableau clinique ... 77 2.3. Causes ... 78 2.3.1. Facteurs incriminés ... 78 2.3.2. Stress ... 78 2.3.2.1. Modèles de stress expérimentaux ... 78 2.3.2.2. Facteurs de stress ... 79 2.3.2.2.1. Facteurs de stress extérieurs ... 79 2.3.2. 2.2. Facteurs de stress intérieurs ... 80 2.3.2. 2.3. Facteurs de stress selon les périodes de la vie ... 81 2.3.2.3. Processus général du lien Stress-SII ... 83 2.4. Mécanisme physiopathologique « lien SII-Stress-Microbiote »... 83 3. Pathologies du système nerveux central et la Dysbiose... 88 3.1. Mécanisme d’action du microbiote sur le cerveau ... 88 3.1.1. Principe général ... 88 3.1.2. Microbiote et neurotransmetteurs ... 88 3.1.3. Approche métabolomique ... 89 3.2. Pathologies psychiatriques... 89 3.2.1. Troubles anxieux ... 89 3.2.1.1. Définition ... 89 3.2.1.2. Classification ... 90 3.2.1.3. Mécanisme physiopathologique ... 92 3.2.1.3.1. Mécanisme GABAergique ... 92 3.2.1.3.2. Mécanisme impliquant l'axe corticotrope ... 92 3.2.1.3.3. Mécanisme monoaminergique ... 92 3.2.1.3.4. Mécanisme neuropeptidique ... 92 3.2.1.4. Implication du microbiote... 92

3.2.2.2. Diagnostic ... 93 3.2.2.3. Mécanisme physiopathologique ... 94 3.2.2.3.1. Mécanisme Glutamatergique et GABAergique ... 94 3.2.2.3.2. Mécanisme impliquant l'axe corticotrope ... 95 3.2.2.3.3. Mécanisme monoaminergique ... 95 3.2.2.3.4. Mécanisme neuropeptidique ... 95 3.2.3. Mécanisme d’action du microbiote ... 95 3.2.3.1. Activation du système nerveux entérique ... 96 3.2.3.1.1. Activation directe du SNE ... 96 3.2.3.1.2. Activation indirecte du SNE ... 97 3.2.3.1.3. Effet de quelques espèces sur SNE ... 99 3.2.3.2. Modulation du système immunitaire ... 99 3.2.3.3. Approche métabolomique ... 100 3.2.3.3.1. Effets de l’acide lactique... 100 3.2.3.3.2. Effets des acides gras à chaines courtes ... 100 3.2.3.3.3. Effets de l’indole ... 101 3.2.3.3.4. Effets du monoxyde d'azote ... 102 3.2.4. Perspectives thérapeutiques ... 103 3.2.4.1. Approche thérapeutique des probiotiques ... 103 3.2.4.1.1. Définition ... 103 3.2.4.1.2. Effets psychologiques des probiotiques... 103 3.2.4.1.3. Concept de la psychobiotique ... 104 3.2.4.2. Approche thérapeutique de la transplantation fécale ... 104 3.2.4.3. Approche thérapeutique de l’hypnose-méditation ... 105

3.3.1.5. Antibiotiques ... 108 3.3.2. Maladie d’Alzheimer ... 108 3.3.2.1. Définition ... 108 3.3.2.2. Quelques données épidémiologiques ... 109 3.3.2.3. Clinique ... 109 3.3.2.4. Diagnostic ... 110 3.3.2.5. Mécanisme Physiopathologique ... 110 3.3.2.6. Lien entre la maladie d’Alzheimer et le microbiote ... 111 3.3.2.6.1. Effet du vieillissement ... 111 3.3.2.6.2. Monoxyde d'azote ... 111 3.3.2.6.3. Activation de la microglie ... 112 3.3.3. Maladie de Parkinson ... 114 3.3.3.1. Définition ... 114 3.3.3.2. Quelques données épidémiologiques ... 114 3.3.3.4. Clinique ... 114 3.3.3.5. Diagnostic ... 115 3.3.3.6. Mécanisme physiopathologique ... 115 3.3.3.7. Composition microbiotique ... 116 3.3.3.8. Approche thérapeutique d’avenir « Fécalothérapie » ... 117 4. Impact de l’alimentation ... 117

IV. CONSEILS D’OR POUR LE MAINTIEN DE L’EUBIOSE ... 121

1. Conseils d’or du bon usage des antibiotiques ... 121 2. Conseils d’or du bon usage des probiotiques ... 122 3. Conseils d’or des bonnes habitudes alimentaires ... 123 4. Conseils d’or en hygiène de vie ... 125

CONCLUSION ... 127 RESUMES ... 129 BIBLIOGRAPHIE ... 133

Le rôle du microbiote intestinal dans l’apparition de certaines pathologies a été présumé depuis plus de deux mille ans par Hippocrate affirmant que « toute maladie commence dans l’intestin », mais c’est qu’à partir de la fin du 19ème siècle que cette affirmation a été prise en considération dans de multiples recherches [1].

Le microbiote intestinal, ou bien flore intestinale, est un ensemble de micro-organismes répartis le long du tractus intestinal et dont la composition globale est variable selon la localisation, les individus, l‘âge et les périodes de la vie d‘un même individu. Cet écosystème pesant environ 2kg, possède les caractéristiques d’un véritable « organe » au sein de notre ventre qui fonctionne en étroite symbiose avec notre organisme et communique via ses propres moyens avec ce dernier. Le tube digestif humain abrite plus de 1014 bactéries (majoritairement anaérobies), ainsi que des virus, des levures et des champignons. En effet, il y a 10 fois plus de cellules procaryotes que de cellules eucaryotes dans l'organisme humain [2]. Ces micro-organismes assurent certaines de nos fonctions physiologiques essentielles pour conserver l’homéostasie gastro-intestinale. Le microbiote intestinal intervient dans la digestion des aliments non assimilés par notre organisme, produit des vitamines essentielles, et participe à la maturation du système immunitaire [3]. En outre il est capable d’assurer le rôle de protecteur et de barrière contre des pathogènes extérieurs, mais sa perturbation est à l’origine de nombreuses pathologies aussi bien intestinales qu’extra-intestinales. Parmi ces pathologies, on trouve les maladies inflammatoires chroniques de l‘intestin (MICI) du type maladie de Crohn ou rectocolite hémorragique (RCH), l‘obésité, le syndrome métabolique, certaines pathologies cardiovasculaires, certaines pathologies allergiques. De nouveaux progrès ont élucidé l’implication du microbiote dans des pathologies non digestives, plus précisément dans des pathologies d’ordre psychiatrique tel que la dépression et l’anxiété et des pathologies neurologiques telles que les troubles autistiques, la maladie d’Alzheimer ou la maladie de Parkinson.

De plus, il est connu que le cerveau a un impact sur notre intestin, et ceci en assurant la régulation des activités motrices, sensitives et sécrétoires du tube digestif. Près de 500

nerf vague. Cette interconnexion entre les deux systèmes nerveux permet de comprendre l’influence de nos émotions sur notre ventre « notre deuxième cerveau » et ainsi prendre conscience de la réalité des expressions couramment utilisées et qui illustrent clairement ce lien : « la peur au ventre » « l’estomac noué » « une chose difficile à digérer ». Parmi ces émotions, on trouve le stress qui intervient largement dans les pathologies digestives comme les maladies inflammatoires de l’intestin ou les troubles fonctionnels digestifs tel que le syndrome de l’intestin irritable. Et c’est grâce au dialogue entre le cerveau et le ventre que le stress perturbe la motilité digestive et crée un déséquilibre de la composition microbienne retrouvé dans ces pathologies.

Récemment, le concept de bilatéralité du dialogue cerveau-ventre a été prouvé, de telle sorte que le microbiote peut en retour modifier le fonctionnement cérébral. D’où l’existence d’un éventuel impact des bactéries sur notre système nerveux central en influençant notre comportement et en régulant nos réponses émotionnelles. Peu à peu, les chercheurs ont pu, par leurs investigations, de dévoiler les différents mécanismes par lesquels nos bactéries et notre cerveau sont capables à communiquer. Depuis longtemps on connait que ce dialogue peut s’effectuer via la voie du nerf vague. Désormais la communication cerveau-ventre se fera également par le biais des molécules produites par le microbiote comme les neurotransmetteurs qui interagissent par la voie systémique et interférent avec nos émotions. Et ainsi une bonne compréhension de ces mécanismes permettrait de mettre en évidence de nouvelles conceptions thérapeutiques ciblant le ventre et notre microbiote dans la prise en charge thérapeutique des pathologies affectant l’humeur comme les troubles dépressifs ou l’anxiété. Par ailleurs nos deux cerveaux, représentés par le système nerveux central et le système nerveux entérique, peuvent présenter une certaine ressemblance étant donné qu’on peut retrouver au niveau du tube digestif des caractéristiques histologiques et chimiques

Avec l’avenue de la neuro-gastroentérologie, qui est une nouvelle discipline à cheval entre la neurophysiologie et la gastroentérologie, la théorie d’explorer le ventre lors de la prise en charge thérapeutique des affections de la tête a pris naissance chez certains chercheurs. Ainsi, la participation des gastro-entérologues est désormais primordiale pour établir un diagnostic précoce de maladies neurodégénératives par l’étude et l’exploration des neurones intestinaux.

L’alimentation quant à elle, intervient aussi dans l’apparition et le développement des affections du système nerveux central en entrainant une modification de la composition du microbiote. Ainsi, un déséquilibre microbiotique va envoyer des messages « toxiques » au cerveau et participer alors au processus d’inflammation neuronale. Ceci sera, par conséquent, responsable de l’apparition des troubles au niveau du système nerveux central.

Au cours de ce travail, l’étude de l’environnement intestinal, des différentes fonctions du microbiote et de sa perturbation sera détaillée en première partie. Ensuite, la communication bidirectionnelle entre le ventre et le cerveau sera illustrée dans un second temps en prenant en considération les bases neuro- anatomiques et physiologiques de cette interconnexion. Puis, l’axe « microbiote- intestin-cerveau » sera développé pour aboutir à une meilleure compréhension du mécanisme par lequel le microbiote intervient dans ce dialogue. Les pathologies abordées dans les différentes étapes de ce travail, permettront de mieux comprendre les mécanismes de cet axe en élucidant ses bases moléculaires. Enfin, quelques règles d’or pour préserver note équilibre microbiotique seront élaborées en dernier temps.

Ces différentes parties de ce travail permettront de répondre aux objectifs suivants : - Connaître le microbiote intestinal, ses fonctions et sa pertubation

- Comprendre la bilatéralité du lien entre l’intestin et le cerveau

- Etudier le lien entre le microbiote et le cerveau en mettant en évidence le rôle du microbiote dans l’apparition de certaines pathologies du système nerveux central. - Savoir certaines règles importantes pour préserver notre capital microbiotique.

MICROBIOTE

I. MICROBIOTE INTESTINAL HUMAIN

1. Généralités

1.1. Définition

Le microbiote est un ensemble complexe et dynamique de micro-organismes vivant en relation étroite de mutualisme avec son hôte dans un environnement spécifique auquel il est adapté. Le tube digestif humain abrite plus de 1014 bactéries ainsi que des virus, levures et champignons [2]. Cette biomasse qui se reparti majoritairement entre la partie terminale de l’intestin grêle et le colon, pèse environ 2kg et se constitue de trois types de flores [4, 5].

- Flore symbiotique : ayant un effet bénéfique sur l’hôte - Flore commensale : ayant aucun effet sur l’hôte

- Flore opportuniste : ayant un effet pathogène selon les conditions environnementales Cet écosystème, dont le rôle était longtemps considéré comme étant limité à la digestion par la fermentation des fibres, assure en effet une multitude de fonctions en intervenant dans la conservation de l’homéostasie de l’hôte, ou bien au contraire, dans l’apparition de certaines pathologies, ce qui laisse certains le considérer comme un organe caché [6, 7].

1.2. Méthode d’étude

Le tractus gastro-intestinal humain héberge une communauté diversifiée de bactéries anaérobies obligatoires et facultatives.

Les chercheurs n’ont commencé à s’intéresser à l’étude de la flore intestinale que vers la fin du 19ème siècle et la plupart des connaissances sur la diversité bactérienne dans le tube digestif provient des études basées sur la culture sélective de microbes issus d’échantillons fécaux [8]. Récemment, l’étude du microbiote intestinal est devenue de plus en plus basée sur des approches indépendantes de la culture depuis l’avènement de la biologie moléculaire [8, 9].

En effet, cette dernière a démontré qu’il existe une insensibilité de la culture et que 60% à 80% des bactéries de la flore intestinale échappent aux techniques de cultures actuelles [8, 10]. De ce fait, la biologie moléculaire est devenue la méthode d’étude de cette communauté écologique. D’abord la métagénomique, qui consiste en séquençage de l’ADN et analyse des génomes des populations de micro-organismes présents dans un écosystème donné. Et par le séquençage du gène codant la petite sous-unité du ribosome bactérien (ARNr 16S) qui est un gène présent uniquement chez les bactéries, les chercheurs ont pu identifier les espèces de la flore intestinale dans leur globalité [11]. Par la suite, d’autres approches complémentaires ont pris place dans l’exploration et l’étude du microbiote intestinal comme l’approche transcriptomique, protéomique et métabolomique. En 2008 en France, l’institut national de la recherche agronomique (INRA) a lancé l’étude MetaHIT « Metagenomics of the Human Intestinal Tract », qui est une étude première en genre et qui a pour objectif d’identifier l'ensemble des génomes microbiens intestinaux, ou bien le métagénome, en se basant sur la méthode du séquençage de l’ADN à haut débit [12]. C’est grâce aux données obtenues par l’ensemble de ces méthodes et de ces études que la diversité et la richesse des fonctions assurées par le microbiote ont été mises en évidence [13].

L’intestin héberge 1013–1014 microorganismes, ce qui représente 10 fois le nombre des cellules humaines dans notre corps, et la flore intestinale contient plus de 100 fois plus de gènes que notre génome qui est fait de 23000 gènes (Figure 1) [14].

Par ailleurs, la composition globale du microbiote intestinal varie selon plusieurs facteurs comme la localisation, les individus, l’âge, l’alimentation et la géographie [3]. Sachant que l’un tiers des bactéries sont communes à tous et les deux tiers sont propres à chaque individu, donc chacun a son profil personnel de microbiote intestinal [15].

1.3. Classification et taxonomie bactérienne

La classification des bactéries comporte plusieurs niveaux (Figure 2) [9, 13] : - Le règne : Procaryotae

-Le domaine : Bacteria

- Le phylum : notre microbiote intestinal contient plus de 50 phyla dont deux sont dominantes représentant 90% de la population générale (Firmicutes et Bactéroidetes) et les autres phyla sont moins abondantes (Proteobacteria, Actinobacteria,

Verrucomicrobia, Fusobacteria, Cyanobacteria, Spyrochaetes) [13, 16]

- La classe - L’ordre - La famille - Le genre - L’espèce

1.4. Composition du microbiote intestinal

Le microbiote intestinal est composé principalement de bactéries (Figure 3). Mais selon des études récentes, on suggère que les virus s’y trouvent en quantité équivalente à celle des bactéries, sans oublier la présence d’eucaryotes unicellulaires comme les levures et les protozoaires dont l’importance est encore mal connue [17, 18]. Plus de 90% des bactéries de la flore intestinale appartiennent à deux phyla, Bacteroidetes et Firmicutes [19].

Les 5 phyla bactériens les plus abondants :

- Firmicutes : contient les genres Ruminococcus, Clostridium, Lactobacillus (dont plusieurs souches utilisées comme probiotiques) et Eubacterium, Faecalibacterium et Roseburia.

- Bacteroidetes : contient les genres Bacteroides, Prevotella et Xylanibacter.

- Actinobacteria : contient les genres Collinsella et Bifidobacterium (dont certaines souches utilisées comme probiotiques).

- Proteobacteria : contient des Escherichia (de la famille des Enterobacteriaceae) et des bactéries du groupe Desulfovibrio.

- Verrucomicrobia : contient les Akkermansia.

En effet, les genres bactériens dominant sont les Prevotella, Bacteroides, Alistipes,

Akkermansia, Oscillibacter, Faecalibacterium, Eubacterium, Ruminococcus, Clostridium, Roseburia et Bifidobacterium, tandis que les genres Escherichia et Lactobacillus se retrouvent

en faible quantité.

Chez l’adulte, le microbiote intestinal est caractérisé par la prédominance des espèces bactériennes anaérobies strictes voir d’espèces extrêmement sensibles à l’oxygène, et par la présence en faible nombre des bactéries anaérobies facultatives comme des Enterobacteries. Cette composition bactérienne du microbiote intestinal est établie vers l'âge de 2 – 3 ans et elle reste stable tout au long de la vie adulte [13].

Tableau I: Principaux phyla, genres et espèces bactériens rencontrés dans le microbiote intestinal [9] :

Phylum

Genre/ Espèce

Firmiculites (60 – 75%) - Lactobacilles _{- Streptococcus} - Eubacterium - Clostridium - Ruminococcus - Butyrovibrio - Faecalibacterium prausnitzii - Ruminococcus albus Bacteroidetes (30 – 40%) - Bacteroides _{- Prevotella} - Porphyromonas Actinobacteria (1 – 5%) - Bifidobactérie → 0,7 – 10% - Collinsella→ 0,3 – 3,7% Proteobacteria (<1%)

Escherichia : appartenant à la famille Enterobactérie → 0,4 - 1%

Actuellement, les genres de fungi du microbiote intestinal qui sont connus, contiennent :

Candida, Saccharomyces, Aspergillus et Penicillium.

L'estomac et l'œsophage sont habituellement « stériles » grâce à leur pH acide. Le

2%

Appartenant au groupe :

Clostridium coccoïdes (cluster XIVa) → 14 - 31%

Appartenant au groupe : Clostridium leptum (cluster IV) → 16 - 22%

Figure 3: Composition bactérienne du microbiote intestinal [20].

En mai 2011, une étude métagénomique, basée sur la combinaison de l’ensemble des données provenant de 39 échantillons de six nationalités appartenant aux 3 continents (Amérique, Asie et Europe) et de 22 métagénomes fécaux nouvellement séquencés chez un nombre d’individus issus de quatre pays européens (Danemark, France, Italie et Espagne), a démontré que la flore intestinale permet de différencier les individus [21, 22]. C'est à la lumière de cette étude qu’un nouveau concept prend naissance : “ l’entérotype”. Selon la composition du microbiote intestinal, on peut répartir les individus en trois groupes, ou “entérotypes”, distincts. Cette répartition est établie en prenant en considération l’abondance de certains genres de bactéries (Bacteroides ou Prevotella ou Ruminococcus) et les fonctions

- Entérotype 1 :

Il est caractérisé par l’abondance du genre “Bacteroides” et par la forte présence des gènes nécessaire pour la synthèse des vitamines B8 (biotine) et B2 ainsi que la présence d’enzymes permettant l’assimilation des glucides. En effet, ce groupe semble tirer son énergie principalement à partir des glucides et des protéines par la fermentation, car le genre Bacteroides possède un très grand potentiel saccharolytique [22]. Cet entérotype est corrélé à un régime occidental riche en viande et graisse animale.

- Entérotype 2 :

Il est caractérisé par l’abondance du genre Prevotella et par la présence des gènes permettant la synthèse de la vitamine B1 (thiamine). Ce genre de bactérie fonctionne en synergie avec d’autres bactéries “Desulfovibrio” pour dégrader les glycoprotéines type “mucine” qui sont présentes au niveau de la muqueuse de l’intestin et pour produire des composés souffrés [22]. Cet entérotype est corrélé à un régime riche en fibres et en glucides.

- Entérotype 3 :

C’est l’entérotype le plus fréquent et il est caractérisé par l‘abondance du genre

Ruminococcus qui est également capable de dégrader les mucines du mucus intestinal [22]. Il

se nourrit des parois cellulaires des végétaux et produit de l'hème. Une étude a montré que des souris dépourvues de germes intestinaux présentent un dysfonctionnement de la synthèse de l'hème [23]. Cet entérotype, tout comme Prevotella, possède des propriétés de dégradation des mucines, protéines rentrant dans la composition du mucus intestinal [7].

1.5. Description bactérienne

Le microbiote intestinal contient 1013–1014 microorganismes avec une prédominance des bactéries. Selon les données de l’étude américaine « Humain Microbiome Project »

1.5.1. Description générale de quelques genres

1.5.1.1. Lactobacillus

Ce genre appartient au phylum « Firmicutes » et contient environ 125 espèces. Il s’agit des bactéries à Gram positif, en forme de bâtonnets, anaérobies facultatives, non mobiles, non flagellées, non sporogènes. Les bactéries appartenant à ce genre sont responsables de la fermentation homolactique et elles sont utilisées comme probiotique.

1.5.1.2. Bacteroides

Ce genre appartient au phylum « Bacteroidetes » et contient environ 20 espèces. Il s’agit des bactéries à Gram négatif, en forme de bâtonnets, anaérobies, non sporulées. Les bactéries appartenant à ce genre sont responsables de la dégradation des polysaccharides d’origine végétale, de la fermentation et de la production d’acide gras à chaine courte (acétate, succinate) qui sont utilisés par notre organisme. De plus, elles jouent un rôle important en pathologie infectieuse et elles sont résistantes à la pénicilline (contrairement à la plupart des bactéries anaérobies) et peuvent être sensibles à la clindamycine et le métronidazole.

1.5.1.3. Bifidobacterium

Ce genre appartient au phylum « Actinobacteria » et contient environ 40 espèces. Il s’agit des bactéries à Gram positif, en forme de bacilles à morphologie irrégulière ramifiée, anaérobies strictes, non mobiles. Les bactéries appartenant à ce genre sont responsables de la dégradation des oligosaccharides et de la régulation du transit. En outre, elles sont utilisées comme probiotique et protègent contre les diarrhées et les gastroentérites. Par ailleurs, ces bactéries assurent la protection du tube digestif chez le nouveau-né en le colonisant via l’allaitement maternel.

1.5.1.4. Escherichia

Ce genre appartient au phylum « Proteobacteria » et à la famille de «

Enterobactriaceae » et contient 5 espèces. Il s’agit des bactéries à Gram négatif, en forme de

avec production du gaz. En outre, l’espèce « Escherichia coli » est la plus répandue et représente 80% de la flore intestinale aérobie. De ce fait, cette espèce est utilisée comme indicateur de la contamination fécale des aliments en la recherchant à leur niveau. Par ailleurs, quelques souches d’E.coli peuvent être responsables de pathologies intestinales ou extra-intestinales par la colonisation des muqueuses avec invasion des cellules, la multiplication, l’évasion des défenses de l’hôte et ainsi causer des dommages chez l’hôte.

1.5.2. Description générale de quelques espèces

1.5.2.1. Prevotella amnii - Taxonomie :

Règne : Procaryotes -> Domaine : Bacteria -> Phylum : Bacteroidetes -> Classe :

Bacteroidia ->Ordre : Bacteroidales -> Famille : Prevotellaceae -> Genre : Prevotella ->

Espèce : P.amnii

- Caractéristiques :

C’est une bactérie à Gram négatif en forme de bâtonnet faisant partie de la flore orale, vaginale et intestinale. Elle est anaérobie, non mobile, non sporulée. C’est une espèce dotée d’un potentiel saccharolytique et d’une sensibilité à la bile. Cette bactérie, dont les dimensions sont 0.8– 3.0×0.5–1.5 mm, se distingue par sa capacité de produire l’enzyme phospho-6-béta-galactosidase et son incapacité à produire de l'alpha-fucosidase et de la glutamyl-glutamiquearylamidase acide. Elle est isolée à partir du liquide amniotique humain [25].

1.5.2.2. Alistipes putredinis - Taxonomie :

- Caractéristiques :

C’est une bactérie à Gram négatif en forme de bâtonnet, strictement anaérobie, non mobile, non sporulée et dont les dimensions sont 0.3-0.5×0.9-3.0 µm. Cette bactérie est caractérisée par sa grande résistance à la bile, son caractère indole-positif et son faible potentiel saccharolytique. Elle est isolée à partir des matières fécales, des abcès abdominaux et rectaux, des cas d'appendicite aiguë, des pourritures du pied chez les moutons, le sol de la ferme et rarement de la bouche humaine [26, 27].

1.5.2.3. Bacteroides vulgatus - Taxonomie :

Règne : Procaryotes ->Domaine : Bacteria ->Phylum : Bacteroidetes

->Classe : Bacteroidia ->Ordre : Bacteroidales -> Famille : Bacteroidaceae -> Genre :

Bacteroides -> Espèce : B.vulgatus

- Caractéristiques :

C’est une bactérie bacille à Gram négatif, encapsulée, strictement anaérobie, non mobile, non sporulée, à coloration pâle [27]. Cette bactérie se distingue par sa prédominance au niveau de la flore colique, sa capacité de produire l’amylase et l’alpha-glucosidase [28]. Ces organismes sont des commensaux de la sphère orale, respiratoire, intestinale et urogénitale des hommes, des animaux, et des insectes. Quelques espèces peuvent être pathogènes.

1.6. Constitution et évolution du microbiote au cours de la vie

Au cours de la grossesse, le fœtus baigne dans le liquide amniotique qui est stérile. Cependant, les bébés développent leur microbiome lors de l’accouchement car à ce moment où s’effectuent les premières colonisations bactériennes (Figure4) [29]. Ainsi, la composition initiale du microbiote varie selon la voie et les circonstances de l’accouchement. Pour un accouchement par voie basse, les premières bactéries qui viendront coloniser le nouveau-né seront celles de la flore maternelle vaginale, fécale et cutanée (lactobacillus et prevotella). Tandis qu’un accouchement par voie haute “césarienne”, donnera place à une première