Dr Philippe Nuss*
* Service de psychiatrie, hôpital Saint-Antoine, Paris.
120 | La Lettre du Psychiatre • Vol. XII - n° 6 - novembre-décembre 2016
Le microbiote : un écosystème fertile pour la psychiatrie
Titre anglais
La fulgurante augmentation des travaux concernant l’implication des microbiotes dans la santé et la pathologie humaine est à la fois vertigineuse et rafraîchissante pour le psychiatre. Vertigineuse,
car elle concerne des milliards de micro-organismes répartis dans tout le corps, notamment dans le tube digestif. Cette abondance de publications laisse accroire qu’il n’est pas de pathologies où le microbiote ne tienne quelque place, parfois centrale. Rafraîchissante est aussi la lecture de ces publications, tant elles suscitent l’étonnement et conduisent à une succession de changements de paradigmes ouvrant, presque brutalement, de nouvelles et enthousiasmantes perspectives pour le soin de nos patients.
Écosystème de micro-organismes (bactéries, archéobactéries, champignons et virus), les microbiotes colonisent de nombreux tissus comme le tube digestif, les muqueuses, la peau, le poumon, et entretiennent avec leur hôte des rapports symbiotiques. De même que la latéralisation hémisphérique cérébrale semble avoir été à l’origine de l’augmentation des compétences chez l’homme et d’autres espèces animales, la symbiose de l’organisme mammifère humain avec d’autres écosystèmes lui aurait permis d’augmenter ses compétences, sa spécialisation.
Nous examinons dans ce numéro les interactions nouées entre un microbiote particulier – le microbiote digestif – et le cerveau. Nous interrogeons comment le microbiote digestif est en interaction bidirectionnelle avec le système nerveux central (SNC).
Le microbiote intestinal est impliqué dans des processus très précoces mais aussi plus tardifs du neurodéveloppement. Il intervient notamment lors des processus essentiels du neurodéveloppement tels que la formation de la barrière hématoencéphalique (BHE), la myélinisation, la neurogenèse mais aussi la maturation de la microglie. Son action participe très tôt à la plasticité cérébrale sculptant précocement le cerveau. Le microbiote
est impliqué à l’interface entre les processus de construction neuronale, d’élagage synaptique, d’apoptose et les informations issues de l’environnement. Capitale pour le neurodéveloppement lors des premiers mois et années de l’existence, son influence persiste ensuite tout au long de la vie adulte. Son rôle est notamment suspecté dans la genèse de la maladie d’Alzheimer.
Plusieurs paradigmes expérimentaux sont proposés pour comprendre les interrelations entre le microbiote intestinal, le cerveau et leur impact sur le comportement au sens large. Les modèles animaux sont utiles ; ils comparent habituellement les données issues d’animaux sans germes digestifs (Germ-Free [GF]) et ceux, traditionnels, sans germes pathogènes spécifiques [SPF]. On a ainsi pu mettre en évidence que les souris GF ont des comportements de prise
de risque accrus, d’hyperactivité, des troubles de l’apprentissage ainsi que des déficits mnésiques en comparaison de leurs congénères SPF. Sur le plan biologique, ce type de paradigme a pu montrer l’implication du microbiote dans la fonctionnalité des récepteurs cérébraux sérotoninergiques 5-HT1A et
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La Lettre du Psychiatre • Vol. XII - n° 6 - novembre-décembre 2016 | 121 glutamatergiques NMDA. Il serait aussi impliqué dans la synthèse de facteurs
de croissance neuronaux tels que le BDNF. Les études structurales menées sur des animaux GF ont mis en évidence des anomalies cérébrales telles que des atteintes de la morphologie des dendrites, du volume de l’hippocampe ou encore un excès de myélinisa- tion du cortex préfrontal. Les paradigmes expérimentaux concernent aussi l’effet
des antibiotiques à tropisme intestinal sur des paramètres biologiques, neurologiques ou comportementaux. Certains modèles proposent également d’examiner l’effet sur ces différents paramètres de la supplémentation par des souches bactériennes spécifiques ou un apport de microbiote (transplantation fécale, par exemple).
Parmi les difficultés auxquelles sont confrontées ces études, on imagine aisément celles relatives à la quantité très importante de micro-organismes en jeu (1014 bactéries et plus de 1 000 espèces différentes). En outre, les conditions biologiques
de développement du microbiote intestinal sont si spécifiques (notamment les conditions physicochimiques) que nos techniques de culture ne permettent d’examiner actuellement que 20 % de la variété des espèces en jeu. La génomique du microbiote est en plein essor, mais elle se heurte à des difficultés relatives à l’importance des données (big data), à l’extrême variance d’expression et aux rapides mutations des souches.
Pour comprendre les interactions entre le microbiote et le SNC, il convient d’élucider la nature des signaux échangés mais aussi des voies empruntées. Les messagers identifiés sont notamment constitués des produits du métabolisme bactérien depuis la lumière digestive (notamment les lipopolysaccharides et les peptidoglycanes). Une autre perspec- tive consiste à comprendre les modifications induites par le microbiote sur la perméabilité de la muqueuse digestive. Les voies d’acheminement jusqu’au cerveau sont aussi l’objet d’intenses investigations. À ce titre, le microbiote contrôlerait partiellement la perméabi- lité de la BHE et ses productions emprunteraient une voie jusqu’alors ignorée : le système lymphatique cérébral. Outre son action
sur la synthèse de neurotrophines, de neurotransmetteurs et de neurohormones, le microbiote est impliqué dans l’équilibre de grands systèmes tels que l’inflammation, l’immunité, le stress oxydatif dont on connaît l’impact cérébral. Enfin, le nerf vague constitue également une voie de médiation entre le tube digestif et le SNC.
Les recherches concernent aussi le type de cellules cérébrales cibles auxquelles s’adressent les messagers issus du microbiote. Les cellules de la microglie sont l’objet d’une attention particulière. L’influence des produits du microbiote sur ces cellules de soutien cérébrales corrobore nombre de travaux récents qui considèrent le fonctionne- ment du SNC via les cellules gliales en termes de sa consommation d’énergie, mais aussi au travers des effets intrinsèques de ces cellules sur l’activité des neurones, particulière- ment leur communication synchronisée. L’origine embryologique commune aux cellules immunitaires et à la glie est particulièrement éclairante et participe à la compréhension de l’importance de l’immunité dans la communication entre microbiote
et SNC. Par ailleurs, la découverte récente d’un réseau lymphatique entre le LCR et des nodules lymphatiques cérébraux profonds est à l’origine de nombreuses conjec- tures concernant l’action médiatrice de l’immunité entre l’intestin et le SNC. Cette voie semble aussi véhiculer jusqu’au cerveau des informations portées par des neurohormones et neurotransmetteurs synthétisés en périphérie.
Dans ce contexte, il n’est pas étonnant que des anomalies du microbiote aient été décrites dans des troubles psychiatriques soit neurodéveloppementaux, comme l’autisme ou la schizophrénie, soit de type interaction avec l’environnement comme l’anxiété et le stress.
Comme on le lira dans ce numéro, la dépression n’est pas non plus en reste.
Même si les études aux résultats souvent spectaculaires demandent réplication
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et que les protocoles expérimentaux sont très variables, donc difficiles à comparer, les données s’accumulent rapidement et nous incitent à nous préoccuper désormais du microbiote de nos patients. Des voies thérapeutiques se font jour, aussi variées que la prescription d’antibiotiques (notamment dans la dépression), ou de pré- ou probiotiques, voire la transplantation de microbiote. Des approches alimentaires relatives tant aux nutriments eux-mêmes qu’aux fibres, mais aussi à l’effet de l’exercice physique sur le microbiote ouvrent un panorama immense où l’enthousiasme
doit impérativement être tempéré par la rigueur des travaux scientifiques. Le microbiote doit aussi être conçu comme une des modalités au travers desquelles peut se développer une prise de conscience de l’importance des conduites de prévention par la santé, mais aussi une approche préventive concernant les situations à risque de transition vers la maladie ou sa rechute.
Sur ce territoire luxuriant et parfois proche de la science-fiction, les auteurs de ce numéro, tous grands spécialistes du microbiote, nous aident à apprendre et à prendre du recul et, se plaçant sur la canopée, nous permettent de découvrir les interactions de ce nouvel organe, ce second cerveau, avec celui de nos patients.
Qu’ils en soient chaleureusement remerciés.
