UNIVERSITE MOHAMMED V DE RABAT FACULTE DE MEDECINE ET DE PHARMACIE ‐ RABAT DOYENS HONORAIRES :
1962 – 1969 : Professeur Abdelmalek FARAJ 1969 – 1974 : Professeur Abdellatif BERBICH 1974 – 1981 : Professeur Bachir LAZRAK 1981 – 1989 : Professeur Taieb CHKILI
1989 – 1997 : Professeur Mohamed Tahar ALAOUI 1997 – 2003 : Professeur Abdelmajid BELMAHI 2003 - 2013 : Professeur Najia HAJJAJ – HASSOUNI
ADMINISTRATION :
Doyen
Professeur Mohamed ADNAOUI
Vice-Doyen chargé des Affaires Académiques et estudiantines Professeur Brahim LEKEHAL
Vice-Doyen chargé de la Recherche et de la Coopération
Professeur Toufiq DAKKA
Vice-Doyen chargé des Affaires Spécifiques à la Pharmacie
Professeur Jamal TAOUFIK
Secrétaire Général
Mr. Mohamed KARRA
1 - ENSEIGNANTS-CHERCHEURS MEDECINS ET PHARMACIENS
PROFESSEURS :
Décembre 1984
Pr. MAAOUNI Abdelaziz Médecine Interne – Clinique Royale
Pr. MAAZOUZI Ahmed Wajdi Anesthésie -Réanimation Pr. SETTAF Abdellatif Pathologie Chirurgicale
Novembre et Décembre 1985
Pr. BENSAID Younes Pathologie Chirurgicale
Janvier, Février et Décembre 1987
Pr. LACHKAR Hassan Médecine Interne
Pr. YAHYAOUI Mohamed Neurologie
Décembre 1989
Pr. ADNAOUI Mohamed Médecine Interne –Doyen de la FMPR
Pr. OUAZZANI Taïbi Mohamed Réda Neurologie
Janvier et Novembre 1990
Pr. HACHIM Mohammed* Médecine-Interne
Pr. KHARBACH Aîcha Gynécologie -Obstétrique Pr. TAZI Saoud Anas Anesthésie Réanimation
Février Avril Juillet et Décembre 1991
Pr. AZZOUZI Abderrahim Anesthésie Réanimation- Doyen de FMPO
Pr. BAYAHIA Rabéa Néphrologie
Pr. BELKOUCHI Abdelkader Chirurgie Générale Pr. BENCHEKROUN Belabbes Abdellatif Chirurgie Générale Pr. BENSOUDA Yahia Pharmacie galénique
Pr. BERRAHO Amina Ophtalmologie
Pr. BEZAD Rachid
Gynécologie Obstétrique Méd. Chef Maternité des Oran-gers
Pr. CHERRAH Yahia Pharmacologie
Pr. CHOKAIRI Omar Histologie Embryologie
Pr. KHATTAB Mohamed Pédiatrie
Pr. SOULAYMANI Rachida Pharmacologie- Dir. du Centre National PV Rabat
Pr. TAOUFIK Jamal Chimie thérapeutique V.D à la pharmacie+Dir. du CEDOC +
Directeur du Médicament
Décembre 1992
Pr. AHALLAT Mohamed Chirurgie Générale Doyen de FMPT Pr. BENSOUDA Adil Anesthésie Réanimation Pr. CHAHED OUAZZANI Laaziza Gastro-Entérologie Pr. CHRAIBI Chafiq Gynécologie Obstétrique Pr. EL OUAHABI Abdessamad Neurochirurgie
Pr. FELLAT Rokaya Cardiologie
Pr. GHAFIR Driss* Médecine Interne
Pr. JIDDANE Mohamed Anatomie
Pr. TAGHY Ahmed Chirurgie Générale
Pr. ZOUHDI Mimoun Microbiologie
Mars 1994
Pr. BENJAAFAR Noureddine Radiothérapie Pr. BEN RAIS Nozha Biophysique
Pr. CAOUI Malika Biophysique
Pr. CHRAIBI Abdelmjid
Endocrinologie et Maladies Métaboliques Doyen de la FMPA
Pr. EL AMRANI Sabah Gynécologie Obstétrique Pr. EL BARDOUNI Ahmed Traumato-Orthopédie Pr. EL HASSANI My Rachid Radiologie
Pr. ERROUGANI Abdelkader Chirurgie Générale – Directeur du CHIS-Rabat Pr. ESSAKALI Malika Immunologie
Pr. ETTAYEBI Fouad Chirurgie Pédiatrique Pr. HASSAM Badredine Dermatologie
Pr. IFRINE Lahssan Chirurgie Générale
Pr. MAHFOUD Mustapha Traumatologie – Orthopédie Pr. RHRAB Brahim Gynécologie –Obstétrique
Pr. SENOUCI Karima Dermatologie
Mars 1994
Pr. ABBAR Mohamed* Urologie Directeur Hôpital My Ismail Meknès Pr. ABDELHAK M’barek Chirurgie – Pédiatrique
Pr. MOUANE Nezha Pédiatrie
Mars 1995
Pr. ABOUQUAL Redouane Réanimation Médicale Pr. AMRAOUI Mohamed Chirurgie Générale Pr. BAIDADA Abdelaziz Gynécologie Obstétrique Pr. BARGACH Samir Gynécologie Obstétrique Pr. DRISSI KAMILI Med Nordine* Anesthésie Réanimation Pr. EL MESNAOUI Abbes Chirurgie Générale Pr. ESSAKALI HOUSSYNI Leila Oto-Rhino-Laryngologie
Pr. HDA Abdelhamid* Cardiologie Inspecteur du Service de Santé des FAR Pr. IBEN ATTYA ANDALOUSSI Ahmed Urologie
Pr. OUAZZANI CHAHDI Bahia Ophtalmologie Pr. SEFIANI Abdelaziz Génétique
Pr. ZEGGWAGH Amine Ali Réanimation Médicale
Décembre 1996
Pr. AMIL Touriya* Radiologie
Pr. BELKACEM Rachid Chirurgie Pédiatrie Pr. BOULANOUAR Abdelkrim Ophtalmologie Pr. EL ALAMI EL FARICHA EL Hassan Chirurgie Générale
Pr. GAOUZI Ahmed Pédiatrie
Pr. MAHFOUDI M’barek* Radiologie Pr. OUZEDDOUN Naima Néphrologie
Pr. ZBIR EL Mehdi* Cardiologie DirecteurHôp.Mil. d’Instruction Med V Rabat
Novembre 1997
Pr. ALAMI Mohamed Hassan Gynécologie-Obstétrique
Pr. BEN SLIMANE Lounis Urologie
Pr. BIROUK Nazha Neurologie
Pr. ERREIMI Naima Pédiatrie
Pr. FELLAT Nadia Cardiologie
Pr. KADDOURI Noureddine Chirurgie Pédiatrique
Pr. KOUTANI Abdellatif Urologie
Pr. LAHLOU Mohamed Khalid Chirurgie Générale
Pr. MAHRAOUI CHAFIQ Pédiatrie
Pr. TOUFIQ Jallal Psychiatrie Directeur Hôp.Ar-razi Salé Pr. YOUSFI MALKI Mounia Gynécologie Obstétrique
Novembre 1998
Pr. BENOMAR ALI Neurologie Doyen de la FMP Abulcassis
Pr. BOUGTAB Abdesslam Chirurgie Générale Pr. ER RIHANI Hassan Oncologie Médicale
Pr. BENKIRANE Majid* Hématologie
Janvier 2000
Pr. ABID Ahmed* Pneumo-phtisiologie
Pr. AIT OUAMAR Hassan Pédiatrie
Pr. BENJELLOUN Dakhama Badr.Sououd Pédiatrie Pr. BOURKADI Jamal-Eddine Pneumo-phtisiologie Directeur Hôp. My Youssef Pr. CHARIF CHEFCHAOUNI Al Montacer Chirurgie Générale
Pr. ECHARRAB El Mahjoub Chirurgie Générale Pr. EL FTOUH Mustapha Pneumo-phtisiologie
Pr. EL MOSTARCHID Brahim* Neurochirurgie Pr. MAHMOUDI Abdelkrim* Anesthésie-Réanimation
Pr. TACHINANTE Rajae Anesthésie-Réanimation Pr. TAZI MEZALEK Zoubida Médecine Interne
Novembre 2000
Pr. AIDI Saadia Neurologie
Pr. AJANA Fatima Zohra Gastro-Entérologie Pr. BENAMR Said Chirurgie Générale
Pr. CHERTI Mohammed Cardiologie
Pr. ECH-CHERIF EL KETTANI Selma Anesthésie-Réanimation Pr. EL HASSANI Amine Pédiatrie - Directeur Hôp.Cheikh Zaid
Pr. EL KHADER Khalid Urologie
Pr. EL MAGHRAOUI Abdellah* Rhumatologie
Pr. GHARBI Mohamed El Hassan Endocrinologie et Maladies Métaboliques
Pr. MDAGHRI ALAOUI Asmae Pédiatrie
Pr. ROUIMI Abdelhadi* Neurologie
Décembre 2000
Pr.ZOHAIR ABDELLAH * ORL
Pr. BENNANI Rajae Cardiologie Pr. BENOUACHANE Thami Pédiatrie
Pr. BEZZA Ahmed* Rhumatologie
Pr. BOUCHIKHI IDRISSI Med Larbi Anatomie Pr. BOUMDIN El Hassane* Radiologie
Pr. CHAT Latifa Radiologie
Pr. DAALI Mustapha* Chirurgie Générale Pr. DRISSI Sidi Mourad* Radiologie
Pr. EL HIJRI Ahmed Anesthésie-Réanimation Pr. EL MAAQILI Moulay Rachid Neuro-Chirurgie Pr. EL MADHI Tarik Chirurgie-Pédiatrique Pr. EL OUNANI Mohamed Chirurgie Générale
Pr. ETTAIR Said Pédiatrie - Directeur Hôp. d’EnfantsRabat Pr. GAZZAZ Miloudi* Neuro-Chirurgie
Pr. HRORA Abdelmalek Chirurgie Générale Pr. KABBAJ Saad Anesthésie-Réanimation Pr. KABIRI EL Hassane* Chirurgie Thoracique Pr. LAMRANI Moulay Omar Traumatologie Orthopédie
Pr. LEKEHAL Brahim Chirurgie Vasculaire Périphérique Pr. MAHASSIN Fattouma* Médecine Interne
Pr. MEDARHRI Jalil Chirurgie Générale Pr. MIKDAME Mohammed* Hématologie Clinique Pr. MOHSINE Raouf Chirurgie Générale
Pr. NOUINI Yassine Urologie - Directeur Hôpital Ibn Sina Pr. SABBAH Farid Chirurgie Générale
Pr. SEFIANI Yasser Chirurgie Vasculaire Périphérique Pr. TAOUFIQ BENCHEKROUN Soumia Pédiatrie
Décembre 2002
Pr. AL BOUZIDI Abderrahmane* Anatomie Pathologique
Pr. AMEUR Ahmed * Urologie
Pr. AMRI Rachida Cardiologie
Pr. AOURARH Aziz* Gastro-Entérologie Pr. BAMOU Youssef * Biochimie-Chimie
Pr. BELMEJDOUB Ghizlene* Endocrinologie et Maladies Métaboliques Pr. BENZEKRI Laila Dermatologie
Pr. BENZZOUBEIR Nadia Gastro-Entérologie Pr. BERNOUSSI Zakiya Anatomie Pathologique Pr. BICHRA Mohamed Zakariya* Psychiatrie
Pr. CHKIRATE Bouchra Pédiatrie
Pr. EL ALAMI EL Fellous Sidi Zouhair Chirurgie Pédiatrique Pr. EL HAOURI Mohamed * Dermatologie
Pr. FILALI ADIB Abdelhai Gynécologie Obstétrique
Pr. HAJJI Zakia Ophtalmologie
Pr. IKEN Ali Urologie
Pr. JAAFAR Abdeloihab* Traumatologie Orthopédie Pr. KRIOUILE Yamina Pédiatrie
Pr. MABROUK Hfid* Traumatologie Orthopédie Pr. MOUSSAOUI RAHALI Driss* Gynécologie Obstétrique Pr. OUJILAL Abdelilah Oto-Rhino-Laryngologie Pr. RACHID Khalid * Traumatologie Orthopédie Pr. RAISS Mohamed Chirurgie Générale Pr. RGUIBI IDRISSI Sidi Mustapha* Pneumo-phtisiologie
Pr. RHOU Hakima Néphrologie
Pr. SIAH Samir * Anesthésie Réanimation
Pr. THIMOU Amal Pédiatrie
Pr. ZENTAR Aziz* Chirurgie Générale
Janvier 2004
Pr. ABDELLAH El Hassan Ophtalmologie
Pr. AMRANI Mariam Anatomie Pathologique Pr. BENBOUZID Mohammed Anas Oto-Rhino-Laryngologie Pr. BENKIRANE Ahmed* Gastro-Entérologie
Pr. BOULAADAS Malik Stomatologie et Chirurgie Maxillo-faciale Pr. BOURAZZA Ahmed* Neurologie
Pr. CHAGAR Belkacem* Traumatologie Orthopédie Pr. CHERRADI Nadia Anatomie Pathologique Pr. EL FENNI Jamal* Radiologie
Pr. EL HANCHI ZAKI Gynécologie Obstétrique Pr. EL KHORASSANI Mohamed Pédiatrie
Pr. EL YOUNASSI Badreddine* Cardiologie Pr. HACHI Hafid Chirurgie Générale Pr. JABOUIRIK Fatima Pédiatrie
Pr. KHARMAZ Mohamed Traumatologie Orthopédie Pr. MOUGHIL Said Chirurgie Cardio-Vasculaire Pr. OUBAAZ Abdelbarre * Ophtalmologie
Pr. TARIB Abdelilah* Pharmacie Clinique Pr. TIJAMI Fouad Chirurgie Générale
Pr. ABBASSI Abdellah Chirurgie Réparatrice et Plastique Pr. AL KANDRY Sif Eddine* Chirurgie Générale
Pr. ALLALI Fadoua Rhumatologie
Pr. AMAZOUZI Abdellah Ophtalmologie Pr. AZIZ Noureddine* Radiologie
Pr. BAHIRI Rachid Rhumatologie Directeur Hôp. Al Ayachi Salé
Pr. BARKAT Amina Pédiatrie
Pr. BENYASS Aatif Cardiologie
Pr. DOUDOUH Abderrahim* Biophysique Pr. EL HAMZAOUI Sakina * Microbiologie
Pr. HAJJI Leila Cardiologie(mise en disponibilité) Pr. HESSISSEN Leila Pédiatrie
Pr. JIDAL Mohamed* Radiologie
Pr. LAAROUSSI Mohamed Chirurgie Cardio-vasculaire Pr. LYAGOUBI Mohammed Parasitologie
Pr. RAGALA Abdelhak Gynécologie Obstétrique
Pr. SBIHI Souad Histo-Embryologie Cytogénétique Pr. ZERAIDI Najia Gynécologie Obstétrique
AVRIL 2006
Pr. ACHEMLAL Lahsen* Rhumatologie
Pr. AKJOUJ Said* Radiologie
Pr. BELMEKKI Abdelkader* Hématologie
Pr. BENCHEIKH Razika O.R.L
Pr. BIYI Abdelhamid* Biophysique
Pr. BOUHAFS Mohamed El Amine Chirurgie - Pédiatrique
Pr. BOULAHYA Abdellatif* Chirurgie Cardio – Vasculaire. Pr. CHENGUETI ANSARI Anas Gynécologie Obstétrique
Pr. DOGHMI Nawal Cardiologie
Pr. FELLAT Ibtissam Cardiologie
Pr. FAROUDY Mamoun Anesthésie Réanimation Pr. HARMOUCHE Hicham Médecine Interne Pr. HANAFI Sidi Mohamed* Anesthésie Réanimation Pr. IDRISS LAHLOU Amine* Microbiologie
Pr. JROUNDI Laila Radiologie
Pr. KARMOUNI Tariq Urologie
Pr. KILI Amina Pédiatrie
Pr. KISRA Hassan Psychiatrie
Pr. KISRA Mounir Chirurgie – Pédiatrique Pr. LAATIRIS Abdelkader* Pharmacie Galénique Pr. LMIMOUNI Badreddine* Parasitologie
Pr. OUANASS Abderrazzak Psychiatrie
Pr. SAFI Soumaya* Endocrinologie Pr. SEKKAT Fatima Zahra Psychiatrie
Pr. SOUALHI Mouna Pneumo – Phtisiologie
Pr. TELLAL Saida* Biochimie
Pr. ZAHRAOUI Rachida Pneumo – Phtisiologie
Décembre 2006
Pr SAIR Khalid Chirurgie générale Dir. Hôp.Av.Marrakech
Octobre 2007
Pr. ABIDI Khalid Réanimation médicale Pr. ACHACHI Leila Pneumo phtisiologie Pr. ACHOUR Abdessamad* Chirurgie générale
Pr. AIT HOUSSA Mahdi * Chirurgie cardio vasculaire Pr. AMHAJJI Larbi * Traumatologie orthopédie
Pr. AOUFI Sarra Parasitologie
Pr. BAITE Abdelouahed * Anesthésie réanimation Directeur ERSSM Pr. BALOUCH Lhousaine * Biochimie-chimie
Pr. BENZIANE Hamid * Pharmacie clinique Pr. BOUTIMZINE Nourdine Ophtalmologie Pr. CHERKAOUI Naoual * Pharmacie galénique Pr. EHIRCHIOU Abdelkader * Chirurgie générale
Pr. EL BEKKALI Youssef * Chirurgie cardio-vasculaire
Pr. EL ABSI Mohamed Chirurgie générale
Pr. EL MOUSSAOUI Rachid Anesthésie réanimation Pr. EL OMARI Fatima Psychiatrie
Pr. GHARIB Noureddine Chirurgie plastique et réparatrice Pr. HADADI Khalid * Radiothérapie
Pr. ICHOU Mohamed * Oncologie médicale
Pr. ISMAILI Nadia Dermatologie
Pr. KEBDANI Tayeb Radiothérapie
Pr. LALAOUI SALIM Jaafar * Anesthésie réanimation Pr. LOUZI Lhoussain * Microbiologie
Pr. MADANI Naoufel Réanimation médicale Pr. MAHI Mohamed * Radiologie
Pr. MARC Karima Pneumo phtisiologie Pr. MASRAR Azlarab Hématologie biologique
Pr. MRANI Saad * Virologie
Pr. SIFAT Hassan * Radiothérapie
Pr. TABERKANET Mustafa * Chirurgie vasculaire périphérique Pr. TACHFOUTI Samira Ophtalmologie
Pr. TAJDINE Mohammed Tariq* Chirurgie générale Pr. TANANE Mansour * Traumatologie-orthopédie Pr. TLIGUI Houssain Parasitologie
Pr. TOUATI Zakia Cardiologie
Décembre 2008
Pr TAHIRI My El Hassan* Chirurgie Générale
Mars 2009
Pr. ABOUZAHIR Ali * Médecine interne
Pr. AGADR Aomar * Pédiatrie
Pr. AIT ALI Abdelmounaim * Chirurgie Générale Pr. AIT BENHADDOU El Hachmia Neurologie
Pr. AKHADDAR Ali * Neuro-chirurgie
Pr. ALLALI Nazik Radiologie
Pr. AMINE Bouchra Rhumatologie
Pr. ARKHA Yassir Neuro-chirurgie Directeur Hôp.des Spécialités Pr. BELYAMANI Lahcen* Anesthésie Réanimation
Pr. BJIJOU Younes Anatomie
Pr. BOUHSAIN Sanae * Biochimie-chimie Pr. BOUI Mohammed * Dermatologie Pr. BOUNAIM Ahmed * Chirurgie Générale Pr. BOUSSOUGA Mostapha * Traumatologie-orthopédie
Pr. CHTATA Hassan Toufik * Chirurgie Vasculaire Périphérique Pr. DOGHMI Kamal * Hématologie clinique
Pr. EL MALKI Hadj Omar Chirurgie Générale Pr. EL OUENNASS Mostapha* Microbiologie Pr. ENNIBI Khalid * Médecine interne Pr. FATHI Khalid Gynécologie obstétrique Pr. HASSIKOU Hasna * Rhumatologie
Pr. KABBAJ Nawal Gastro-entérologie
Pr. KABIRI Meryem Pédiatrie
Pr. KARBOUBI Lamya Pédiatrie
Pr. LAMSAOURI Jamal * Chimie Thérapeutique Pr. MARMADE Lahcen Chirurgie Cardio-vasculaire Pr. MESKINI Toufik Pédiatrie
Pr. MESSAOUDI Nezha * Hématologie biologique Pr. MSSROURI Rahal Chirurgie Générale
Pr. NASSAR Ittimade Radiologie Pr. OUKERRAJ Latifa Cardiologie
Pr. RHORFI Ismail Abderrahmani * Pneumo-Phtisiologie
Octobre 2010
Pr. ALILOU Mustapha Anesthésie réanimation Pr. AMEZIANE Taoufiq* Médecine Interne Pr. BELAGUID Abdelaziz Physiologie Pr. CHADLI Mariama* Microbiologie
Pr. CHEMSI Mohamed* Médecine Aéronautique Pr. DAMI Abdellah* Biochimie- Chimie Pr. DARBI Abdellatif* Radiologie
Pr. DENDANE Mohammed Anouar Chirurgie Pédiatrique Pr. EL HAFIDI Naima Pédiatrie
Pr. EL KHARRAS Abdennasser* Radiologie
Pr. EL MAZOUZ Samir Chirurgie Plastique et Réparatrice Pr. EL SAYEGH Hachem Urologie
Pr. ERRABIH Ikram Gastro-Entérologie Pr. LAMALMI Najat Anatomie Pathologique Pr. MOSADIK Ahlam Anesthésie Réanimation Pr. MOUJAHID Mountassir* Chirurgie Générale
Pr. NAZIH Mouna* Hématologie
Pr. ZOUAIDIA Fouad Anatomie Pathologique
Decembre 2010
Pr.ZNATI Kaoutar Anatomie Pathologique
Mai 2012
Pr. AMRANI Abdelouahed Chirurgie pédiatrique Pr. ABOUELALAA Khalil * Anesthésie Réanimation Pr. BENCHEBBA Driss * Traumatologie-orthopédie Pr. DRISSI Mohamed * Anesthésie Réanimation Pr. EL ALAOUI MHAMDI Mouna Chirurgie Générale Pr. EL KHATTABI Abdessadek * Médecine Interne Pr. EL OUAZZANI Hanane * Pneumophtisiologie Pr. ER-RAJI Mounir Chirurgie Pédiatrique
Pr. JAHID Ahmed Anatomie Pathologique Pr. MEHSSANI Jamal * Psychiatrie
Pr.AMRANI HANCHI Laila Gastro-Entérologie
Pr.AMOR Mourad Anesthésie Réanimation Pr.AWAB Almahdi Anesthésie Réanimation Pr.BELAYACHI Jihane Réanimation Médicale Pr.BELKHADIR Zakaria Houssain Anesthésie Réanimation Pr.BENCHEKROUN Laila Biochimie-Chimie
Pr.BENKIRANE Souad Hématologie
Pr.BENNANA Ahmed* Informatique Pharmaceutique Pr.BENSGHIR Mustapha * Anesthésie Réanimation Pr.BENYAHIA Mohammed * Néphrologie
Pr.BOUATIA Mustapha Chimie Analytique et Bromatologie Pr.BOUABID Ahmed Salim* Traumatologie orthopédie
Pr BOUTARBOUCH Mahjouba Anatomie
Pr.CHAIB Ali * Cardiologie
Pr.DENDANE Tarek Réanimation Médicale
Pr.DINI Nouzha * Pédiatrie
Pr.ECH-CHERIF EL KETTANI Mohamed Ali Anesthésie Réanimation Pr.ECH-CHERIF EL KETTANI Najwa Radiologie
Pr.EL FATEMI NIZARE Neuro-chirurgie Pr.EL GUERROUJ Hasnae Médecine Nucléaire Pr.EL HARTI Jaouad Chimie Thérapeutique Pr.EL JAOUDI Rachid * Toxicologie
Pr.EL KABABRI Maria Pédiatrie
Pr.EL KHANNOUSSI Basma Anatomie Pathologique
Pr.EL KHLOUFI Samir Anatomie
Pr.EL KORAICHI Alae Anesthésie Réanimation Pr.EN-NOUALI Hassane * Radiologie
Pr.ERRGUIG Laila Physiologie
Pr.FIKRI Meryem Radiologie
Pr.GHFIR Imade Médecine Nucléaire
Pr.IMANE Zineb Pédiatrie
Pr.IRAQI Hind Endocrinologie et maladies métaboliques
Pr.KABBAJ Hakima Microbiologie
Pr.KADIRI Mohamed * Psychiatrie
Pr.MAAMAR Mouna Fatima Zahra Médecine Interne
Pr.MEDDAH Bouchra Pharmacologie
Pr.MELHAOUI Adyl Neuro-chirurgie
Pr.MRABTI Hind Oncologie Médicale
Pr.NEJJARI Rachid Pharmacognosie
Pr.OUBEJJA Houda Chirugie Pédiatrique Pr.OUKABLI Mohamed * Anatomie Pathologique
Pr.RAHALI Younes Pharmacie Galénique
Pr.RAHMANI Mounia Neurologie
Pr.REDA Karim * Ophtalmologie
Pr.REGRAGUI Wafa Neurologie
Pr.RKAIN Hanan Physiologie
Pr.ROSTOM Samira Rhumatologie
Pr.ROUAS Lamiaa Anatomie Pathologique
Pr.ROUIBAA Fedoua * Gastro-Entérologie Pr SALIHOUN Mouna Gastro-Entérologie
Pr.SAYAH Rochde Chirurgie Cardio-Vasculaire Pr.SEDDIK Hassan * Gastro-Entérologie
Pr.ZERHOUNI Hicham Chirurgie Pédiatrique
Pr.ZINE Ali* Traumatologie Orthopédie
AVRIL 2013
Pr.EL KHATIB MOHAMED KARIM * Stomatologie et Chirurgie Maxillo-faciale
MAI 2013
Pr.BOUSLIMAN Yassir Toxicologie
MARS 2014
Pr. ACHIR Abdellah Chirurgie Thoracique
Pr.BENCHAKROUN Mohammed * Traumatologie- Orthopédie Pr.BOUCHIKH Mohammed Chirurgie Thoracique
Pr. EL KABBAJ Driss * Néphrologie
Pr. EL MACHTANI IDRISSI Samira * Biochimie-Chimie
Pr. HARDIZI Houyam Histologie- Embryologie-Cytogénétique
Pr. HASSANI Amale * Pédiatrie
Pr. HERRAK Laila Pneumologie
Pr. JANANE Abdellah * Urologie
Pr. JEAIDI Anass * Hématologie Biologique Pr. KOUACH Jaouad* Génycologie-Obstétrique Pr. LEMNOUER Abdelhay* Microbiologie
Pr. MAKRAM Sanaa * Pharmacologie
Pr. OULAHYANE Rachid* Chirurgie Pédiatrique Pr. RHISSASSI Mohamed Jaafar CCV
Pr. SABRY Mohamed* Cardiologie
Pr. SEKKACH Youssef* Médecine Interne Pr. TAZI MOUKHA Zakia Génécologie-Obstétrique
Pr. ABILKASSEM Rachid* Pédiatrie
Pr. AIT BOUGHIMA Fadila Médecine Légale Pr. BEKKALI Hicham * Anesthésie-Réanimation Pr. BENAZZOU Salma Chirurgie Maxillo-Faciale Pr. BOUABDELLAH Mounya Biochimie-Chimie Pr. BOUCHRIK Mourad* Parasitologie Pr. DERRAJI Soufiane* Pharmacie Clinique Pr. DOBLALI Taoufik* Microbiologie Pr. EL AYOUBI EL IDRISSI Ali Anatomie
Pr. EL GHADBANE Abdedaim Hatim* Anesthésie-Réanimation Pr. EL MARJANY Mohammed* Radiothérapie
Pr. FEJJAL Nawfal Chirurgie Réparatrice et Plastique
Pr. JAHIDI Mohamed* O.R.L
Pr. LAKHAL Zouhair* Cardiologie
Pr. OUDGHIRI NEZHA Anesthésie-Réanimation Pr. RAMI Mohamed Chirurgie Pédiatrique
Pr. SABIR Maria Psychiatrie
Pr. SBAI IDRISSI Karim* Médecine préventive, santé publique et Hyg.
AOUT 2015
Pr. MEZIANE Meryem Dermatologie
Pr. TAHRI Latifa Rhumatologie
JANVIER 2016
Pr. BENKABBOU Amine Chirurgie Générale
Pr. EL ASRI Fouad* Ophtalmologie
Pr. ERRAMI Noureddine* O.R.L
Pr. NITASSI Sophia O.R.L
JUIN 2017
Pr. ABI Rachid* Microbiologie
Pr. ASFALOU Ilyasse* Cardiologie
Pr. BOUAYTI El Arbi* Médecine préventive, santé publique et Hyg.
Pr. BOUTAYEB Saber Oncologie Médicale
Pr. EL GHISSASSI Ibrahim Oncologie Médicale
Pr. OURAINI Saloua* O.R.L
Pr. RAZINE Rachid Médecine préventive, santé publique et Hyg.
Pr. ZRARA Abdelhamid* Immunologie
* Enseignants Militaires
2 - ENSEIGNANTS-CHERCHEURS SCIENTIFIQUES
PROFESSEURS/Prs. HABILITES
Pr. ABOUDRAR Saadia Physiologie
Pr. ALAMI OUHABI Naima Biochimie-chimie
Pr. ALAOUI KATIM Pharmacologie
Pr. ALAOUI SLIMANI Lalla Naïma Histologie-Embryologie
Pr. ANSAR M’hammed Chimie Organique et Pharmacie Chimique Pr .BARKIYOU Malika Histologie-Embryologie
Pr. BOUHOUCHE Ahmed Génétique Humaine
Pr. BOUKLOUZE Abdelaziz Applications Pharmaceutiques Pr. CHAHED OUAZZANI Lalla Chadia Biochimie-chimie
Pr. DAKKA Taoufiq Physiologie
Pr. FAOUZI Moulay El Abbes Pharmacologie
Pr. IBRAHIMI Azeddine Biologie moléculaire/Biotechnologie Pr. KHANFRI Jamal Eddine Biologie
Pr. OULAD BOUYAHYA IDRISSI Med Chimie Organique
Pr. REDHA Ahlam Chimie
Pr. TOUATI Driss Pharmacognosie
Pr. ZAHIDI Ahmed Pharmacologie
“Soit A un succès dans la vie.
Alors A = x + y + z, où x = travailler, y = s'amuser, z = se taire”
Albert Einstein.
A
ALLAH
Le très Haut, le très Grand,
Le Clément, L’Omniscient, L’Omnipotent,
Le tout Puissant, Le très Miséricordieux
Qui m’a comblé de ces bienfaits
Qui m’a béni de ses grâces
Qui m’a guidé dans le bon chemin
Je dois à ALLAH ce que je suis devenue.
Au
Prophète Mohammed messager de Dieu :
Que la grâce et la bénédiction d’Allah soient sur toi,
Sur ta famille, sur tes compagnons fidèles
Et tous ceux qui suivront la voie de la vérité jusqu’au
dernier jugement.
A
Mon très cher Papa
Abdelkader
Papa,
Autant de phrases et d’expressions aussi éloquentes soient-elles ne
sauraient exprimer ma gratitude et ma reconnaissance. Ce modeste
travail est le fruit de tous tes efforts inlassables et tes sacrifices
inestimables déployés jour et nuit pour mon éducation, mon
instruction et mon bien-être.
Tu as été et tu seras toujours un exemple pour moi par tes qualités
humaines, ta bonté intarissable et ton dévouement inépuisable. Tu
m’as inculqué le sens du travail, de responsabilité et tu as planté en
moi l'honnêteté, la droiture et la bravoure. Tu as forgé ma
personnalité pour me préparer comme une guerrière à recevoir les coups
de la vie. {On ne naît pas FEMME : on le devient - S.
De Beauvoir-}.
Tu combles la maison par ta bonne humeur, ton brin de folie et tes
sourires plaisants.Il m’est arrivé parfois de te trouver sévère mais avec
le temps j’ai compris que tu avais eu raison de l’être.
Je te dois ce que j’étais hier, ce que je suis aujourd’hui, ce que je serai
demain et je ferai toujours de mon mieux pour rester ta fierté et ne
jamais te décevoir.
Je te dédie particulièrement ce titre de Docteur en Médecine avec ton
nom de famille : un nom que je porte fièrement telle une
couronne sur ma tête.
A
Ma très chère Maman Maria
A ma confidente, ma protectrice, ma conseillère, ma meilleure amie et mon héroïne, A la lumière de mes jours, la flamme de mon cœur, la source de mon inspiration et de
mon bonheur.
Maman,
Les mots m’échappent et les idées se bousculent dans ma tête… Je ne sais même pas par quoi commencer…
Tu es celle qui m’a porté 9 mois dans ton petit ventre, tu es celle qui m’a mis au monde et tu es celle qui m’a donné la vie.
Ton soutien et ton encouragement inexhaustibles sont la bouffée d’oxygène qui me ressource dans les moments pénibles, ton amour et ta tendresse inconditionnels est
mon carburant qui me permet d’affronter et de surmonter les difficultés de la vie. Ta bénédiction et tes prières m’ont été d’un grand appui tout au long de mes études
depuis le primaire.
Je remercie le bon Dieu de m’avoir donné la meilleure maman au monde car sans elle je ne pourrai jamais réaliser le rêve qui m’animait depuis mon enfance :
Etre MEDECIN.
Tu as été toujours là pour moi. Nous avons vécu ensemble : joie et tristesse, échec et réussite, déception et enchantement, pleurs et rires, santé et maladie. Bref, on s’est
engagé pour le MEILLEUR et le PIRE.
Que ferai-je de ma vie sans toi ?? Je m’imagine errer dans ce monde sans personne pour me guider et me montrer le bon chemin.
Je suis fière d’être ta fille unique, j’espère ne jamais te décevoir…
Merci pour tout ce que tu as fait pour moi. Sans toi et Papa, je ne serai jamais arrivée à ce que je suis aujourd’hui.
Tu es toute ma vie, je te dois TOUT…
Puisse Allah, le tout puissant, te venir en aide et te faciliter l’apprentissage du Saint Coran, te couvrir de sa bonté, t’éloigner de tout mal et te procurer santé et prospérité. Je t’adore Maman chérie.♥
A
Mon très cher frère Houssameddine
Et
Son épouse Sihame
Houshous,
On dit qu’on choisit ses amis et pas sa famille, mais moi
personnellement je ne peux que remercier le bon Dieu de m’avoir
donné un frère en or.
Je te remercie pour ta présence paisibile, je loue ton caractère
serviable, je vois tes épaules, je reconnais tes encouragements et
j’admet ta générosité.
Il ya tant de choses à en sécher tout l’encre de ce monde mais
saches que j’éprouve pour toi un amour incontournable. Tu m’as
toujours écouté attentivement, aidé inlassablement et trouvé les
bons mots pour me réconforter et consoler. Tu es une personne
exceptionnelle. Ne change surtout pas.
Puisse l’amour et la fraternité nous unir à jamais. Qu’Allah te
procure le bonheur que tu mérites et te comble de sens bienfaits.
A tous nos éclats de rires, à tous nos souvenirs.
Milles Merci et Merci. Je ne te remercierai jamais assez.
Syam,
Ma chère, tu es pour moi la sœur que je n’ai jamais eue.
Tu as illuminé notre famille avec ta douceur, ton élan chaleureux
et tu as enchanté notre âme par ton allégresse et ta spontaneité.
Merci adorable sœur d’avoir montré tant de complaisance et de
serviabilité à notre égard.
A
Mon très cher frère Taoufik
Toutou,
Tu es le plus beau cadeau que la vie m’a offert.
Saches qu j’admire la personne que tu es : forte, déterminée,
combattante, décidée et ferme. Une classe et une prestance sans
pareille tel un chevalier en armure ou un lion en combat. Tu as
perséveré contre vents et marées afin de braver tous les obstacles
qui empêchent ton bateau de naviguer.
Tu es une épaule indipensable pour moi.Tes conseils sempiternels
et tes encouragements incessants m’ont soutenu tout au long de
mes études. Tu m’as toujours motivé et ailé pour me voler.
Merci, grand frère, de m’avoir respecté, chéri, honoré ; je suis fière
d’ être ta petite sœur.
Que Dieu te protège, te réserve un avenir florissant et puisse
notre esprit de famille se fortifier au cours des années et notre
A
Mon très cher frère
Mohamed
Mon complice de crime depuis mon jeune âge,
Ceux qui ne te connaissent pas réellement verraient ton air réservé
parfois mystérieux mais moi je te trouve d’une bonté indicible et
d’une générosité indescriptible.
J’ai souvent eu besoin de ton aide et de ton soutien : à chaque fois
tu as su répondre présent. Bien souvent, je me demande
comment te rendre la pareille. « Cette réussité est la tienne ».
Tu étais toujours à mes côtés. Tu as su me tendre la main à
chaque fois que je me noie, que je me perds ou que je me sens
défaillir. Tu n’arrêtes pas de m’allumer la petite lumière au sein
de cet obscur tunnel qui est la vie.
Sans toi, ces années n’auraient pas été les mêmes.
Intelligent et doué que tu sois, j’implore le bon Dieu de te
protèger de tout mal et te prêter bonheur, santé et réussite.
J’ai toujours cru en toi. Je t’augure un avenir radieux et brillant
A
Mon cher époux
El Hassane
Pour l’affection, la tendresse et l’amour dont tu m’as toujours
entouré. Pour le sacrificeet le dévouement dont tu as toujours
fait preuve. Pour l’encouragement sans limites que tu ne cesses
de manifester.
Je te dédie ce travail avec mes sincères vœux de santé, de
prospérité et de bonheur tout en te souhaitant le brillant avenir
A
Ma chère cousine et tante
Professeur KHABOUZ Samira
Professeur de Gynécologie-Obstétrique
En ce jour mémorable, je saisis l’opportunité pour vous dire
que depuis mon enfance jusqu’à ce jour, vous êtes et vous
resterez pour toujours mon idole que je rêve d’être. Vous êtes
mon exemple dans le professionnalisme, la compétence et le
savoir-faire.
C’est un plaisir de partager la même passion que vous. Je suis
plus qu’honorée de suivre vos pas dans ce noble métier.
Ton soutien infaillible, tes encouragements sans fin et tes
conseils indéfectibles ont été pour moi d’un grand réconfort
tout au long de mon cursus médical.
Au nom de tous les souvenirs que vous m’avez offerts et tous
les moments de béatitude que vous m’avez procuré, je vous
dédie ce modeste travail mot par mot tout en vous souhaitant
A
La mémoire de mes grands-parents maternels et mon
grand-père paternel
J’aurais souhaité votre présence mais le destin ne nous a
pas laissé le temps pour jouir ce bonheur ensemble. J’espère
que, de là-haut, vous êtes fiers de votre petite fille.
Vous resterez à jamais vivants dans mon cœur et gravés
dans mon esprit.
Puisse Dieu, le Très Haut, vous bercer dans sa clémence, sa
sainte miséricorde et de vous accueillir dans son éternel
A
Ma grand-mère paternelle
Zahra
Que ce modeste travail soit l’expression des vœux que tu
n’as jamais cessé de formuler dans tes prières. Que Dieu te
protège et te prête santé et bonheur dans les deux vies.
A
Tous les membres de ma belle famille
Je vous dédie ce travail en l’expression de mon grand
respect et estime envers vous. Vous êtes ma deuxième
famille. Que Dieu vous protège et consolide les liens sacrés
A
Tous mes oncles, mes tantes, mes cousins et mes cousines
Au
Reste de ma famille : petits et grands
Trouvez dans ce travail le témoignage de ma considération
la plus profonde et mon affection la plus sincère.
A
Tous mes ami(e)s et collègues de la promotion 2011-2012 de
la Faculté de Médecine et de Pharmacie de Rabat.
A
Tous ceux qui m’ont transmis leur savoir depuis la maternelle
jusqu'à ce jour.
A
Tous ceux qui ont pour mission cette noble tâche de soulager
les gens et apaiser leurs souffrances.
A
Tous ceux qui ont apporté la pierre à l’édifice.
A
Tous ceux qui ont contribué de près ou de loin à l’élaboration
de ce travail.
A
Tous ceux avec qui j’ai pris plaisir de partager un bout de
chemin que j’espère s’allongera.
A
Tous ceux dont l’oubli du nom n’est pas celui du cœur.
A
Tous ceux connus ou inconnus qui vont feuilleter un jour ce
travail.
A
Notre Maître et Président de Thèse
Monsieur Le Professeur ZOUHDI Mimoun
Professeur de Microbiologie
Chef de Service du laboratoire de Bactériologie
Hôpital Avicenne, Rabat.
Nous sommes infiniment sensibles à l’honneur que vous nous
avez fait en acceptant de présider notre jury de thèse.
Votre compétence professionnelle incontestable ainsi que vos
qualités humaines vous valent l’admiration et le respect de tous.
Vous êtes l’exemple de rigueur et de droiture dans l’exercice de la
profession.
Veuillez, cher Maître, trouver dans ce modeste travail,
l’expression de notre haute considération, de notre grande
recon-naissance et de notre profonde gratitude.
A
Notre Maître et Rapporteur de Thèse
Monsieur le Professeur ABI Rachid
Professeur Agrégé en Microbiologie- HMIMV.Rabat
Malgré vos multiples préoccupations, vous avez accepté d’encadrer ce
travail ; je vous en suis profondément reconnaissante.
Les plus grandes leçons ne sont pas tirées d'un livre mais d'un enseignant
tel que vous.
Vous m’avez laissé la liberté nécessaire à l’accomplissement de ce travail
tout en gardant un œil critique et avisé.
Notre troisième entrevue, où vous m’avez proposé d’autres sujets
estimant que celui-ci est ardu, a suscité ma bonne volonté de donner le
meilleur de moi même afin de mener à bon port ce travail. J’espère être
digne de la confiance dont vous m’avez accordée et être à la hauteur de
vos espérances.
A travers ces quelques lignes, je saisis cette occasion pour vous remercier
chaleureusement pour votre gentillesse, votre modestie, votre sérénité et
votre disponibilité dont vous avez fait preuve tout au long de la
réalisation de ce travail.
Sans vos orientations pertinentes, vos remarques judicieuses, vos
corrections méticuleuses et vos conseils fructueux, ce travail n’aurait
jamais pu voir le jour.
Pour toutes ces raisons et bien d’autres, je m’estime très chanceuse
d’avoir eu l’encadrant qui me correspondait.
Je vous prie, Professeur, de trouver dans ce travail, la marque de mon
estime et mon admiration pérennes.
Ce travail, c’est le vôtre ; il serait incongru de vous en remercier.
Merci.
A
Notre Maître et Juge de Thèse
Monsieur le Professeur SEKHSOUKH Yassine
Professeur de Microbiologie et Chef de service du
labora-toire de Recherche et de Biosécurité-P3 de
l’HMIMV.Rabat.
Permettez-nous, Professeur, de vous exprimer notre plus sincère
reconnaissance pour la promptitude de votre accueil, et pour
l’honneur que vous nous octroyez en acceptant de siéger au jury
de ce modeste travail.
Il nous est particulièrement agréable de vous exprimer notre
profonde gratitude et nos respects les plus sincères.
A
Notre Maître et Juge de Thèse
Madame le Professeur TELLAL Saida
Professeur de biochimie – HMIMV- Rabat.
L’honneur que vous nous accordez en acceptant de juger ce
travail, n’a d’égale que notre profonde gratitude et
reconnaissance.
Nous sommes vivement touchés par votre bienveillance et la
spontanéité de votre accueil.
Veuillez accepter, chère Maître, l’assurance de notre grand
respect et notre sincère admiration.
A
Notre Maître et Juge de Thèse
Monsieur le Professeur ZRARA Abdelhamid
Professeur Agrégé en Immunologie - HMIMV.Rabat.
Nous vous remercions sincèrement pour l’honneur que vous nous
faites en acceptant de siéger parmi cet honorable jury.
Votre expertise en immuno-oncologie nous semble indispensable
à l’évaluation de notre travail.
Nous vous exprimons notre profonde admiration pour la
sympathie et la gentillesse qui émanent de votre personne.
Soyez assuré, cher Maître, de notre haute vénération et notre
A
Tous Nos Maîtres de
La Faculté de Médecine et de Pharmacie de Rabat
qui ont beaucoup apporté à notre formation.
LISTE DES
AcMo : Anticorps Monoclonal
ACT :TransfetAdoptif des lymphocytes ADC : Antibody Drug Conjugates
ADCC : Antibody Dependent Cell mediated Cytotoxicity ADN :Acidedésoxyribonucléique
Ag :Antigène
AICD : Activation Induced Cell Death ALAT : Alanine aminotransférase
AMM : Autorisation de mise sur le marché ARC : Antibody Radioconjugates
ARN :Acideribonucléique
ASAT : Aspartate aminotransférase BCG : Bacillus Calmette Guerin
BMS :Britol Myers Squibb
bTMB : Blood tumor mutational burden CAR : Chimeric Antigen Receptor
CBNPC : Cancer bronchique non à petites cellules
CD : Cellule Dendritique
CD : Cluster of differenciation
CDC :ComplementDependentCytotoxicity CIS : Carcinome in situ
CKI : Checkpoint inhibitors
CPA : cellule présentatrice d’antigène CSF : Colony Stimulating Factor
CSH : Cellules SouchesHématopoietiques CPK : Créatine phosphokinase
CTCAE : Common Terminology Criteria for Adverse Events CTLA-4 : Cytotoxic T-Lymphocyte AsociatedProtein 4 CTLs : Lymphocytes T cytotoxiques
DAMP : Damage Associated Molecular Pattern DCI :Dénomination Commune Internationale EBV : Virus d’Epstein Barr
EGFR : Epidermal Growth Factor Receptor EMA : European Medicines Agency FDA : Food and Drug Administration
GITR :Glucocorticoide Induced TNF Receptor
GM-CSF : Granulocyte Macrophage Colony Stimulating Factor HBV : Virus de l’Hépatite B
HHV : Herpès Virus Humain HLA : Human Leukocyte Antigen HMGB 1 :Highmobility Group Box 1
HNSCC : Head and Neck Squamous Cell Carcinoma HPV : Human PapillomaVirus
IFN : Interféron
Ig : Immunoglobuline
IL : Interleukine
J-C : Jésus-Christ
KARs : Killer Activation Receptors KIRs : Killer Ig-like Receptors
LAG-3 : Lymphocyte Activation Gene-3 LLC : Leucémie Lymphoide Chronique LNH : Lymphome Non Hodgkinien MAGE : Melanoma Associated Antigen MSC : Cellules MyéloidesSuppressives NCR : Natural Cytotoxicity Receptor
NK : Natural Killer
NKR : NK Receptors
NO : Monoxyde d’Azote
NOD : Nucleotide oligomerization Domain OMS : Organisation Mondiale de la Santé PAMP : Pathogen Associated Molecular Patterns PAP : Prostatic Acid Phosphatase
PD-1 : Programmed cell death 1 pRb : proteine du rétinoblastome PRR : Pattern Recognition Receptor PSA : Antigène Prostatique Spécifique PSMA : Prostate Specific Membrane Antigen
RCRC : Registre des Cancers du Grand Casablanca ROS : Reactive Oxygen Species
RTX : Rituximab
TAA : Tumor Associated Antigen
TCR : T Cell Receptor
TGF : Transforming Growth Factor
Th : T helper
TIL : Tumor Infiltrating Lymphocytes TLR : Toll Like Receptors
TNF : Tumor Necrosis Factor
TRAIL : Tumor necrosis factor Related Apoptosis Inducing Ligand T reg : T régulateur
TSA : Tumor Specific Antigen
TTZ : Trastuzumab
UV : Ultraviolet
VADS : Voies Aerodigestuves Supérieures VEGF : Vascular Endothelial Growth Factor VIH : Virus de l’immunodéficience humaine
LISTE DES
LISTE DES FIGURES
Figure 1: Caractéristiques des cellules cancéreuse ... 7 Figure 2: Principales étapes de la cancérogenèse. ... 15 Figure 3: Les oncogènes humains courants. ... 17 Figure 4: La conversion d’un proto-oncogène en un oncogène actif. ... 19 Figure 5: Les principaux types de cancers chez les hommes, dans le monde, par
nombre de cas. ... 27
Figure 6: Les principaux types de cancers chez les femmes, sans le monde, par
nombre de cas. ... 27
Figure 7: Contrôle des cellules tumorales par le système immunitaire. ... 29 Figure 8: Effecteurs de la réponse immunitaire innée. ... 31 Figure 9: Activation des cellules NK par les cellules. ... 34 Figure 10: Activités cytotoxiques des cellules NK. ... 36 Figure 11: Reconnaissance des signaux étrangers, activation des cellules
dendritiques et présentation des Ags... 40
Figure 12: Activation des lymphocytes TCD8+. ... 43 Figure 13: Activation des lymphocytes TCD4+ naïfs. ... 44 Figure 14: Les réponses Immunitaires de type Th1 et Th2. ... 46 Figure 15: Les 3 E de l’immunoediting –Elimination, équilibre et échappement.
Figure 17: Mécanismes de résistance à l’apoptose. ... 58 Figure 18: Histoire de l’immunothérapie anti-cancéreuse. ... 74 Figure 19: Structure d’une Immunoglobuline G1 (Ig G1). ... 78 Figure 20: Différents Anticorps Monoclonaux. ... 80 Figure 21: Les mécanismes de l’immunothérapie à base d’anticorps
monoclonaux. ... 82
Figure 22: Régulation de l’activation des Lymphocytes T par des points de
contrôle immunitaire. ... 93
Figure 23: Mécanisme d’action de l’Ipilimumab. ... 95 Figure 24: Mécanime d’action des Anti-PD1. ... 95 Figure 25: Chronologie du développement clinique des anticorps anti –
CTLA-4, anti – PD-1 et anti – PD-L1, depuis la première administration à l'homme jusqu'à l'approbation de la FDA. ... 104
Figure 26: Éruption érythémateuse, maculo-papuleuse survenue chez une
patiente traitée par nivolumab (grade 3). ... 109
Figure 27: Dépigmentation paranéoplasique de type vitiligo survenue chez une
patiente atteinte de mélanome traitée par nivolumab (grade1). ... 109
Figure 28: Vaccins thérapeutiques contre le cancer. ... 128 Figure 29: Les quatre noeuds à cibler pour activer l’immunothérapie. ... 137
LISTE DES TABLEAUX
Tableau 1: Histoire du cancer à travers les années. ... 8 Tableau 2: Les principaux agents initiateurs. ... 11 Tableau 3: Les principaux agents promoteurs. ... 13 Tableau 4: Classification histologique des tumeurs. ... 24 Tableau 5: Exemples d’antigènes tumoraux. ... 50 Tableau 6: Principaux Anticorps Monoclonaux et leurs indications en
cancérologie. ... 86
Tableau 7: Liste des anticorps monoclonaux commercialisés au Maroc. ... 90 Tableau 8: Immunothérapies ciblant les molécules de costimulation inhibitrices
et activatrices approuvées par la Food Drug Administration (FDA), ou ayant reçu l’autorisation de mise sur le marché (AMM) par Agence européenne du médicament, ou faisant actuellement l’objet d’essais cliniques. ... 105
INTRODUCTION ... 1 PREMIERE PARTIE : BASES FONDAMENTALES EN
IMMUNO-CANCEROLOGIE ... 4
I. Cancérogenèse ... 5 1. Définition du cancer ... 5 2. Rappel historique ... 8 3. L’Oncogénèse ... 9 3.1. Différents agents cancérogènes ... 9 3.1.1. Les agents initiateurs ... 10 3.1.2. Les agents promoteurs ... 12 3.2. Etapes de l’oncogenèse ... 14 3.3. Oncogènes et gènes suppresseurs de tumeur ... 16 3.4. Bases moléculairesde la pathologie tumorale ... 19
3.4.1. Oncogènes ... 19 3.4.2. Gènes suppresseurs de tumeur ... 21 3.5. Mécanismes épigénétiques de l’oncogenèse ... 21 3.5.1. Méthylation des gènes impliqués dans la carcinogenèse ... 22 3.5.2. L’acétylation des histones ... 22 3.6. Instabilité génétique et cancer ... 23 4. Classifications et principaux cancers ... 24 4.1. Classification histologique ... 24 4.2. Classification TNM ... 25 4.3. Stadification ... 25 4.4. Scores histopronostiques ... 25 4.5. Principaux cancers ... 26 II. Immunité anti-tumorale ... 28 1. Réponse immunitaire anti-tumorale et ses effecteurs ... 28 1.1. Immunité Innée ... 30
1.1.1. Cellules tueuses naturelles ... 32 1.1.2. Cellules NKT ... 37 1.1.3. Macrophages ... 37
1.2.2. Les lymphocytes T CD4+ ... 44 1.2.3. Les lymphocytes B ... 47 2. Antigènes tumoraux ... 48 3. Immunosurveillanceanti-tumorale ... 51 3.1. Elimination ... 51 3.2. Equilibre (Immunosélection) ... 51 3.3. Echappement tumoral (Immunosubversion) ... 52 III. Immuno-échappement tumoral ... 54 1. Mécanismes inhérents aux cellules tumorales ... 54
1.1. Invisibilité de la cellule tumorale ... 54 1.1.1. CMH de classe I ... 54 1.1.2. Expression antigénique des tumeurs ... 55 1.2. Résistance de la cellule tumorale à l’apoptose ... 55
1.2.1. Résistance à la voie perforine-granzymes ... 57 1.2.2. Résistance à la voie des récepteurs à domaine de mort ... 57 2. Modification du microenvironnement tumoral ... 59
2.1. Cytokines et chimiokines pro-inflammatoires signalisation via NF-κB ... 59 2.2. Signaux « dangers » et cytokines immunosuppressives ... 60 2.3. TGF β ... 61 2.4. IDO ... 61 3. Mécanismes inhérents au système immunitaire ou tolérance ... 62 3.1. Ignorance ou défaut de présentation par les DC ... 62 3.2. Anergie ou absence de signaux de costimulation ... 63 3.3. Délétion des lymphocytes T ... 63 3.4. Effet inhibiteur des lymphocytes T régulateurs ... 64 IV. Traitement des cancers ... 65 1. La chirurgie ... 65 2. La radiothérapie ... 66 3. La chimiothérapie ... 67 4. L’hormonothérapie ... 67 5. La thérapie ciblée ... 67
DEUXIEME PARTIE : IMMUNOTHERAPIE ANTI-CANCEREUSE .... 69
I. Définition ... 70 II. Rappel historique ... 72
III. Différentes stratégies thérapeutiques anti-cancéreuses ... 75 1. Immunothérapie passive ... 75 1.1. Anticorps monoclonaux ... 76
1.1.1. Définition ... 76 1.1.2. Structure et mécanisme d’action ... 77 1.1.3. Exemples d’anticorps monoclonaux en oncologie ... 83 1.1.4. Limites d’utilisation ... 88 1.1.5. Modulateurs de points de contrôle = Check Point inhibitors .... 91
1.1.5.1 Définition ... 91 1.1.5.2 Mode d’action ... 92 1.1.5.3 Principales indications d’utilisation ... 96 1.1.5.4 Les effets secondaires : les Immune-Related Adverse Events ... 107 1.1.5.5 La combinaison des checkpoints ... 114 1.1.5.6 Limitations et perspectives ... 115 1.2. Transfert adoptif des lymphocytes T ... 118 2. Immunothérapie active ... 121 3. Immunomodulation ... 129
3.1. L’interféron-α ... 129 3.2. L’interleukine-2 ... 130 3.3. Granulocyte-Macrophage Colony-Stimulating Factor ... 132 4. Thérapies combinées ... 133
CONCLUSION ... 138 RESUMES ... 138 Références Bibliographiques et Webographiques ... 138
1
Le cancer forme actuellementun un véritable problème de santé publique. Puisque, selon l’OMS, le fardeau mondial du cancer a atteint 18,1 millions de nouveaux cas et 9,6 millions de décès en 2018. [1]
Au Maroc, le cancer est la deuxième cause de mortalité après les maladies cardio-vasculaires. On estime le nombre de nouveaux cas entre 30 000 et 40 000 par an avec une légère prédominance féminine, et un taux de mortalité de l’ordre de 19 700 pour les deux sexes selon le registre des cancers du Grand Casablanca (RCRC) en 2015 [2].
En France, le cancer est responsable de 56 % de décès chez l’homme, 44% chez la femme et représente alors la première cause de mortalité en 2017 [3]. Avec la croissance démographique, le vieillissement de la population et les changements de mode de vie, ces chiffres ne cesseront de s’accroître dans les pays développés.
Les principaux traitements des cancers consistent en la chirurgie, la chimio-thérapie, par voie parentérale ou entérale, la radiothérapie ou encore, découverte plus récemment, l'hormonothérapie. Malheureusement, de nombreux cancers ne répondent pas ou mal à ces traitements dits conventionnels.
Les progrès en matière d'immunologie ont permis de mettre en avant l'im-portance du rôle du système immunitaire dans l'apparition et la persistance de certaines tumeurs. C'est pourquoi de nombreuses recherches ont pour objet l'immunothérapie. Ces nouveaux traitements visent à interagir directement avec le système immunitaire du patient pour l'aider à se défendre « par lui-même » contre une tumeur ou encore prévenir son apparition.
3
Dans la première partie de cette thèse, nous rappellerons certaines notions de base d’immunologie et d’immunothérapie anticancéreuse. Nous aborderons ensuite dans la deuxième partie les différentes approches de l’immunothérapie dans le traitement de cancer.
Ce travail a donc pour objectif de mettre la lumière sur l’importance du système immunitaire dans la pathologie tumorale, de retracer l’histoire de l’immunothérapie, de susciter l’intérêt sur les combinaisons thérapeutiques ac-tuelles sans potentialiser les effets secondaires et demettre le point sur les nou-veaux défis et perspectives futures de cette révolution.
PREMIERE PARTIE :
BASES
FONDAMEN-TALES EN
5
I. Cancérogenèse
1. Définition du cancer
Le mot cancer tire son origine du mot latin homonyme qui signifie crabe. C'est Hippocrate (460-377 avant J-C) qui, le premier, compare le cancer à un crabe par analogie à l'aspect des tumeurs du sein, la zone centrale arrondie de certaines tumeurs se prolonge par des ramifications en rayon, comme les pattes de ce crustacé.
Le cancer est une maladie qui se caractérise par une multiplication anar-chique, anormale et désordonnée des cellules au sein d’un organe ou d’un tissu du corps humain qui échappent aux mécanismes normaux de différenciation et de régulation de leur multiplication. Les cellules prolifèrent à l’infini et sont res-ponsables de la formation de masses appelées « tumeurs » qui envahissent les tissus voisins en détruisant les capsules de séparation provoquant ainsi des mé-tastases.
Les principales caractéristiques des cellules cancéreuses par rapport aux cellules normales sont au nombre de 10 décrites comme suit (Figure 1) :
Le maintien de la prolifération cellulaire : Les cellules se reproduisent sans cesse et sont insensibles aux signaux d’arrêt de croissance en provenance des cellules voisines.
L’échappement à des signaux suppresseurs de croissance. La résistance à la mort cellulaire.
L’immortalisation réplicative : Le processus d’apoptose ou de« suicide » cellulaire, qui se déclenche normalement lorsqu’une cellule est déréglée, ne fonctionne plus.
L’induction d’angiogénèse : La formation de nouveaux vaisseaux san-guins, appelée angiogénèse tumorale : Ces vaisseaux sont indispensables à la croissance des tumeurs, car ils leur apportent des nutriments et de l’oxygène.
L’activation de l’invasion et de la formation de métastases. La reprogrammation du métabolisme énergétique.
L’échappement au système immunitaire. L’instabilitégénique.
7
2. Rappel historique
Tableau 1: Histoire du cancer à travers les années. [5]
460-370 (avant J-C)
Hippocrate, dans les nombreux écrits qui lui sont attribués, fait plu-sieurs fois allusions au cancer, dont le nom vient de l'aspect de sa propagation, ressemblant à des pattes de crabe.
1320
Henri de Mondeville écrivait : « aucun cancer ne guérit, à moins d'être radicalement extirpé tout entier. En effet, si peu qu'il en reste, la malignité augmente dans la racine. »
XVII ème siècle
Gendron, médecin du frère de Louis XIV, conçoit le cancer comme une modification tissulaire localisée qui s'étend par prolifération, curable si elle est extirpée dans sa totalité.
1728−1793
Le chasseur, chirurgien et scientifique écossaisJohn Hunter a propo-sé que quelques cancers pourraient être guéris par la chirurgie.
1838
Le pathologiste allemand Johannes Muller a montré que le cancer se compose des cellules plutôt que la lymphe. Muller a proposé que les cellules cancéreuses soient développées à partir des éléments de bourgeonnement (blastema) entre les tissus normaux.
1821−1902
Rudolf Virchow a fondé la base pour l'étude pathologique des can-cers sous le microscope. Il prouve quant à lui que la cellule cancé-reuse naît toujours d'autres cellules.
Il a également développé l'étude des tissus qui ont été sortis après la chirurgie
9
3. L’Oncogénèse
Les modifications phénotypiques subies par une cellule au cours du proces-sus de transformation maligne sont le reflet de l'acquisition consécutive de mo-difications génétiques et épigénétiques. Ce processus multi-étape n'est pas une transition abrupte d'une croissance normale à une croissance tumorale, mais il se déroule progressivement sur une période considérable de notre vie. Une période aussi longue se reflète, par exemple, par la différence entre l’âge auquel une per-sonne commence à fumer et l’âge auquel le diagnostic du cancer du poumon est le plus souvent porté. [6]
La mutation de gènes critiques, comprenant des gènes suppresseurs de tu-meur, des oncogènes et des gènes impliqués dans la réparation de l’ADN, con-duits à une instabilité génétique et à une perte progressive de la différenciation. La croissance tumorale est due à l’incapacité des cellules cancéreuses à équili-brer la division cellulaire par la mort cellulaire (apoptose), et à la formation de leur propre système vasculaire (angiogenèse). Les cellules transformées perdent leur capacité d'interaction et présentent une croissance non contrôlée. Elles en-vahissent les tissus environnants et se disséminent finalement par voie sanguine ou lymphatique pour gagner les organes distants.
3.1. Différents agents cancérogènes
La première indication d'une association de certains cancers à l'exposition à des produits chimiques fut mise en évidence à partir d'observations faites par des cliniciens au XVIIIème et au XIXème siècle. Le domaine de la cancérogenèse chimique expérimentale est né en 1915 avec les expériences de Yamagiwa et Ichikawa, qui ont démontré que l'application de goudron sur des oreilles de
la-pins induisait des tumeurs cutanées. Dans les années 1940, des expériences sur la peau de souris ont établi l’évolution par étapes du cancer et ont permis de dé-finir deux classes d'agents, les initiateurs et les promoteurs [7] :
3.1.1. Les agents initiateurs
Ce sont des cancérogènes génotoxiques qui modifient la structure de l’ADN, principalement par des liaisons covalentes aux sites nucléophiles. Ces lésions, c’est-à-dire l'entité chimique du cancérogène lié à l’ADN, sont appelées « adduits » à l’ADN. La réplication de l’ADN contenant des adduits non réparés peut soit engendrer des modifications de séquences (mutations) dans les molé-cules d'ADN filles nouvellement synthétisées, soit des réarrangements de l’ADN qui se manifestent par des aberrations chromosomiques.
Cet événement génétique irréversible et critique peut ainsi déboucher sur la fixation de la modification structurelle originale dans l'ADN, ce qui se traduit par la présence d'une lésion génétique permanente et transmissible, ou par la perte des informations génétiques via des altérations chromosomiques.
Les agents initiateurs peuvent être
Des carcinogènes chimiques : hydrocarbures polycycliques aromatiques (pétrole, tabac), amines aromatiques (colorants, industrie du caoutchouc..), 2-naphtylamine, agents alkylants, Aflatoxine B1 (toxine < champignon : Aspergil-lus)…Ces carcinogènes chimiques agissent le plus souvent après activation mé-tabolique via notamment le système des cytochromes P450. Le tabac contient de nombreux carcinogènes soit dans la phase volatile gazeuse (nitrosamines par exemple), soit dans la phase « solide » des particules (en principe stoppées par le
11
les nitrosamines dérivées de la nicotine).
Des virus : virus de l’hépatite B (HBV), virus d’Epstein Barr (EBV) virus s’intégrant dans le génome de la cellule hôte (HBV et hépatocarcinome, EBV et lymphome de Burkitt), les papillomas virus humains (HPV) et cancer du col uté-rin…
Des radiations ionisantes : UV (et cancers de la peau), rayons X (etcan-cers radioinduits) …
Tableau 2: Les principaux agents initiateurs. [8]
Agents initiateurs Localisation du cancer
Carcinogènes chi-miques Hydrocarbures Polycycliques Nitrosamines Arsenic Sciure de bois Chrome Amiante
Poumon, vessie, ORL Estomac Peau Ethmoide Poumon Mésothéliome Virus HPV VHB EBV
Col utérin, ORL, anus Foie
Nasopharynx
Radiations ionisantes UV, Rayons X
Sein, Thyoide Os, Poumon
3.1.2. Les agents promoteurs
Ils n’induisent pas de lésions de l’ADN mais favorisent l’expression d’une lésion, préalablement induite par un agent initiateur. Expérimentalement, ils ré-duisent le temps écoulé entre l’initiation et le développement de la tumeur.
Quelques exemples d’agents promoteurs
Les esters de phorbol (TPA) contenus dans l’huile de croton.
Les hormones : les estrogènes sont considérés comme agents promoteurs dans le cancer du sein.
Certains agents alimentaires tels que l’alcool (cancers ORL) ou les graisses (cancer du côlon) seraient des agents promoteurs.
Certains parasites : le paludisme serait également un agent promoteur, agissant après le virus d’Epstein Bar (agent initiateur) dans le lymphome de Burkitt.
Pour qu’une tumeur se développe, l’agent promoteur doit agir après l’agent initiateur, demanière répétée et rapprochée dans le temps.
13
Tableau 3: Les principaux agents promoteurs. [8]
Agents promoteurs Localisation du cancer
Hormones Oestrogènes, progestérone Gonadotrophines Testostérone Utérus, glande mammaire
Ovaire, testicule, glande pituitaire, prostate Produits Pharmaceutiques Contraceptifs oraux Stéroïdes anabolisants Analgésiques Foie Foie Rein Substances Diverses Acides biliaires Acides gras saturés Sel Tabac Dichlorobenzène, triméthylpentane, perchloroéthylène Hydroxyanisolebutylé, acide Propionique Nitrilotriacétate Intestin grêle Colon Estomac Cavité buccale, poumons, vessie, etc
Estomac
3.2. Etapes de l’oncogenèse
Les tumeurs malignes (ou cancers) sont décrites comme étant monoclo-nales, ce qui signifie que chaque tumeur provient d'une seule cellule.
Le développement d’une tumeur survient par étapes successives, une seule altération de l’ADN ne suffit pas. C’est l’accumulation de plusieurs évènements génétiques ou épigénétiques, rares et indépendants qui permettent le développe-ment du cancer.
Le développement d'une tumeur survient par étapes successives au cours desquelles une altération de l'ADN confère à la cellule un avantage sélectif en termes de prolifération [8], de survie ou d'invasion, qui lui permettra de déjouer les différents systèmes de contrôle et de surveillance anti-tumoraux. Cet avan-tage sélectif sera transmis au cours des divisions cellulaires aux cellules filles. Cette accumulation successive d'altérations de l'ADN aboutit au sein de la tu-meur à des cellules tumorales ayant des génotypes et donc des phénotypes diffé-rents.
Les étapes principales de l’oncogenèse sont (Figure 2) [9]
Initiation : une cellule devient immortelle
Promotion : un clone de cellules acquiert les caractéristiques qui vont lui-permettre de créer un cancer
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3.3. Oncogènes et gènes suppresseurs de tumeur
On distingue deux grands groupes de gènes impliqués dans l’oncogenèse :
les oncogènes et les gènes suppresseurs de tumeurs
Un oncogène est un gène altéré, dont le produit (protéine) est impliqué dans la transformation d’une cellule normale en cellule tumorale.
L’équivalent cellulaire normal de ce gène est appelé proto-oncogène. L’oncogène peut être altéré de différentes façons (mutations, amplification…) et cette altération aboutit à un gain de fonction. Il suffit qu’un seul des deux allèles soit altéré pour observer l’effet oncogénique.
Les oncogènes dérivent le plus souvent de gènes cellulaires normaux ou proto-oncogènes ( « c-onc ») dont plusieurs codent pour des composants des cascades moléculaires qui régulent la réponse cellulaire aux signaux mitogènes [10], à savoir les facteurs de croissance ( EGF, FGF, PDGF…), les récepteurs des facteurs de croissance (EGFR et son homologue proche ERBB2 , FGFR , PDGFR..), les molécules de transduction du signal ( RAS…) , les kinases (SRC, ABL, RAF1), les phosphatases (CDC25B) , les molécules anti-apoptotiques (BCL2) et les facteurs de transcription (MYC, MYB, FOS, JUN)(Figure 3).
Les oncogènes les plus couramment activés dans les cancers humains sont ERBB2 (dans les cancers du sein et des ovaires), les membres de la famille RAS (dans le cancer du poumon, les cancers colorectaux et pancréatiques, et MYC dans une grande variété de tumeurs telles que les cancers du sein et de l'œso-phage, ainsi que dans certaines formes de leucémie aiguë et chronique).
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(lymphomes à cellules T et leucémies), HHV 8 Herpèsvirus (sarcome de Kapo-si) et les virus à ADN : HPV (cancer du col utérin), EBV (lymphome de Bur-kitt), HBV (hépatocarcinome).
