Principales indications d’utilisation

 Les anti-CTLA-4

Les premiers essais cliniques chez l'Homme ciblant les rétrocontrôles inhi-biteurs ont débuté dans les années 2000 avec deux anticorps monoclonaux hu-manisés dirigés contre le CTLA-4 : l'ipilimumab (de type IgG1) (Yervoy®, BMS Bristol-Myers Squibb) et le tremelimumab (IgG2) (CP-675,206, ticili-mumab, Pfizer).

- L'ipilimumab est le premier agent ciblant les rétrocontrôles inhibiteurs

approuvé par la FDA et l'EMA en 2011 dans le mélanome métastatique, après avoir montré un bénéfice en survie. Dans une étude clinique de phase III, l'effi-cacité de l'ipilimumab seul ou en combinaison avec un vaccin ciblant le peptide gp100 a été comparé à celle du vaccin gp100 seul dans des mélanomes avancés préalablement traités. L'ipilimumab était administré à la dose de 3 mg/kg toutes les 3 semaines pour 4 cycles. Cet essai a montré un bénéfice en survie de 3,5 mois pour les patients recevant l'ipilimumab (avec ou sans vaccin gp100) com-paré à ceux recevant seulement le vaccin gp100. Le taux de survie globale dans le groupe ipilimumab plus gp100, le groupe ipilimumab seul et gp100 seul étaient respectivement de 43,6 %, 45,6 % et 25,3 % à 1 an, et 21,6 %, 23,5 % et 13,7 % à 2 ans. Trente huit patients traités par ipilimumab (7 %) ont présenté une réponse complète ou partielle qui pouvait durer plus de 4 ans dans certains cas. Ces réponses anti-tumorales prolongées peuvent persister après l'arrêt des 4 perfusions d'ipilimumab initiales. Chez les patients progressant secondairement après avoir répondu initialement, le retraitement par ipilimumab (4 nouvelles

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reçu de l'ipilimumab dans le cadre d'un essai ou d'un programme d'accès spéci-fique a permis d'évaluer la survie chez 4846 patients atteints de mélanomes avancés. La courbe de survie globale de ces patients atteint un plateau pour 21 % des patients qui débute environ 3 ans après l'initiation du traitement par ipili-mumab et se poursuit jusqu'à10 ans. La durée de survie chez ces longs répon-deurs ne semble pas être modifiée par les traitements reçus antérieurement [158– 160].

Afin de stimuler une réponse immunitaire antitumorale, les anti-CTLA-4 ont également été évalués en combinaison avec des traitements cytotoxiques et d’autres immunothérapies dans le mélanome. Un essai de phase III chez des pa-tients atteints de mélanome métastatique n’ayant reçu aucune chimiothérapie, a montré que la combinaison Ipilimumab (10 mg/kg) + Dacarbazine était plus ef-ficace que Dacarbazine seule (11,2 mois vs 9,1 mois) avec une augmentation des survivants à long terme (20,8 % vs 12,2 % de survie à 3 ans) [161]. Dans le mé-lanome, de nombreux essais de phase I/II sont en cours où l’Ipilimumab est testé en combinaison avec des immuno-modulateurs ((IFN) alpha haute dose (NCT01274338), Sargramostim (GM-CSF), ou vaccins) ou d’autres traitements cytotoxiques (radiothérapie, Vémurafénib (B-RAF inhibiteur)).

En revanche, l’ipilimumab n’a pas montré de résultats positifs comme trai-tement d’entretien pour les carcinomes de la prostate hormonorésistants, après chimiothérapie dans une étude de phase III [162]. L’ipilimumab est actuellement en développement en monothérapie en essai de phase III pour les cancers dela prostate et en phase II pour les cancers ovariens et gastriques.

- Un autre anticorps monoclonal ciblant CTLA4, une IgG2

colorectaux et les mésothéliomes dans des essais de phase II [163–166]. Contrai-rement à l’ipilimumab, le tremelimumab n’a pas montré une efficacité en termes de survie globale pour la prise en charge des mélanomes métastatiques dansun large essai de phase III [167]. Le tremelimumab est actuellement évalué en as-sociation avec un mAb anti-PD-L1 pour les cancers des voies aérodigestives su-périeures (VADS) et les cancers bronchiques non à petites cellules (CBNPC).

 Les anti-PD-1

- Le nivolumab (Opdivo®) : est un anticorps monoclonal IgG4 humain

bloquant PD-1. Il a été initialement étudié dans plusieurs sous-types tumoraux [168]. L’activité antitumorale a retrouvé des taux de réponse objective de 18 % pour les CBNPC, de28 % pour les mélanomes et de 27 % pour les carcinomes rénaux. Comme pour l’ipilimumab, les réponses ont la particularitéde pouvoir être retardées par rapport à l’initiation du traitement et de longue durée.

Robert et al. ont montré que l’utilisation du nivolumab en première ligne thérapeutique pour le mélanome métastatique apportait un gain en termes de survie globale et en termes de survie sans progression en comparaison avec le traitement de référence, la dacarbazine [169]. Le taux de survie à un an pour le bras nivolumab était de 73 % et de 42 % pour le bras dacarbazine (HR (Hasard

Ratio)= 0,42 ; p (probability value) < 0,001). La survie sans récidive est de 5,1

mois pour le nivolumab et de 2,2 mois pour le bras dacarbazine (HR = 0,43 ; p < 0,001). Le taux de réponse estde 40 % pour le bras nivolumab contre 14 % pour le brasdacarbazine. L’activité du nivolumab pour les carcinomes épidermoïdes-bronchopulmonaires a été évaluée dans un essai de phaseII. Le taux de réponses

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bras docétaxel (6,0 mois) (HR = 0,59, p = 0,79) [171].

Le nivolumab (Opdivo®, BMS) a été approuvé par la FDA pour le traite-ment du mélanome avancé en 2014 [172], 22 ans après la découverte du gène PD-1. En 2015, il reçoit l’approbation pour le traitement du cancer du poumon à cellules squameuses par la FDA [173] et le carcinome à cellules rénales [174]. En 2016, le nivolumab a été approuvé par la FDA pour le traitement du lym-phome Hodgkin classique. [175]

- Le pembrolizumab (Keytruda®) : est un anticorps monoclonal IgG4

humanisé. Son activité antitumorale a été évaluée dans un essai de phase I pour des patients avec des mélanomes, à un stade avancé (n = 135) [176]. Le taux de réponses était de 38 %, avec des réponses durables. Ces résultats ont été confir-més par un taux de réponses objectives de 26 % pour l’expansion de cohorte de 173 patients [177]. Le pembrolizumab, évalué selon deux schémas d’injection, a été comparé à l’ipilimumab chez des patients atteints de mélanomes métasta-tiques. Le taux de réponses objectives était de 33 % pour les patients traités avec le pembrolizumab versus 11 % pour ceux recevant l’ipilimumab, cela associé à une augmentation du taux de survie globale à 12 mois (68–74 % pour les bras pembrolizumab versus 58 % pour le bras ipilimumab) [176].

Le pembrolizumab a également montré une activité antitumorale chez les patients atteints de CBNPC métastatiques. Dans une large expansion de cohorte de l’essai de phase I, le taux de réponses objectives est de 19 % avec une durée moyenne de réponse de 12,5 mois. Pour les patients avec une forte expression de PD-L1 (> 50 % des cellules tumorales), le taux de réponse objective atteint 45 % [178].

par la Food andDrug Administration en 2014 pour le traitement des mélanomes métastatiques en deuxième ligne après l’ipilimumab pour les tumeurs BRAF non mutées ou après échec d’un inhibiteur de BRAF pour les tumeurs BRAF mutées. En 2015, le pembrolizumab a été approuvé par la FDA pour le traitement de cancer du poumon métastatique non à petites cellules (CBNPC) positif pour PDL1 [179]. En 2016, le pembrolizumab était approuvé pour le traitement de cancer à cellules squameuses de la tête et du cou (HNSCC) indépendamment de la coloration PD-L1 [180]. Pembrolizumab a reçu l'approbation de la FDA pour-traitement des tumeurs MSI-hi / dMMR en 2017 [181], du cancer du col utérin positif pour PD-L1 [182] et le lymphome médiastinal primitif à grandes cellules B (PMBCL) [183] en 2018.

- Le pidilizumab (CT-011) est un anticorps monoclonal IgG1 ciblant PD-1

qui a initialement été développé dans les hémopathies malignes en monothérapie et en association avec le Rituximab (anti-CD20) [184-186] avec des réponses dans les lymphomes folliculaires et les leucémies aiguës myéloblastiques et est maintenant évalué dans des tumeurs solides.

- Le MEDI0680 ET l’AMP-224 sont en essai de phase I.

 Les anti-PD-L1

- Atézolizumab (Tecentriq®) : est un anticorps monoclonal de haute

affi-nité anti-PD-L1 de type IgG1 qui inhibe l'interaction de PD-L1 avec PD-1 et B7-1. L'atézolizumab a déjà démontré son efficacité dans le cancer du poumon non à petites cellules. Dans un essai de phase III incluant 1225 patients en progres-sion après une ou deux lignes de chimiothérapie, il a été observé avec un gain en

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zumab en association avec le bévacizumab contre atézolizumab ou sunitinib en monothérapie chez 305 patients en première ligne. Les premiers résultats sont très encourageants dans le sous-groupe d epatients exprimant PD-L1 avec une survie sans progression de 14,7 mois (IC95% :8,2–1) chez patients recevant l'as-sociation contre 5,5 mois (IC95% :3–13,9) dans le bras atézolizumab et7,8mois (IC95 % :3,8–10,8) dans le bras sunitinib [188].

L'atézolizumab a montré une activité significative dans le carcinome uro-thélial localement avancé ou métastatique que ce soit en première ligne chez les patients présentant une contre-indication au cisplatine ou après au moins une ligne de chimiothérapie à base de platine. Le traitement a été accessible par une ATU nominative jusqu'en mai 2017 et sera probablement disponible prochaine-ment dans le cadre de son AMM européenne une fois que son prix aura été fixé. Cependant, le positionnement de l'atézolizumab restera à définir dans le paysage thérapeutique devant les résultats positifs de l'essai de phase III randomisé du pembrolizumab en seconde ligne thérapeutique et la mise à disposition par la FDA du nivolumab en février dans cette même indication.

- BMS-936559 (MDX-1105) : est un anticorps monoclonal IgG1 ciblant le

PD-L1. Sa phase I a montré des réponses objectives dans le mélanome (17 %, 9/52), le cancer pulmonaire non à petites cellules (10 %, 5/49), le cancer de l'ovaire (6 %, 1/17) et le cancer du rein (12 %, 1/17) [189].

- Durvalumab (MEDI4736) : est un anticorps monoclonal IgG1κ ciblant

PD-L1, dont l’essai de phase I a montré un bon profil de tolérance et une activité antitumorale dans plusieurs sous types tumoraux [190], notamment les tumeurs des VADS [191]. Le MEDI4736 est en développement dans des essais de phase III en monothérapie ou associé au tremelimumab (anti-CTLA4) pour les

CBNPC métastatiques et en situation adjuvante après chimioradiothérapie et en phase II pour les cancers des VADS métastatiques.

- MPDL3280A : est un anticorps monoclonal IgG1 kappa. Le

MPDL3280A induit un faible taux d’effets secondaires de grade 3 ou 4 (13 %) et un taux de réponses objectives de21 % évalué sur 175 patients avec différents types detumeurs solides (taux de réponses objectives de 23 % pour les CBPNC et de 30 % pour les mélanomes) [192]. Pour l’expansion de cohorte pour les cancers urothéliaux, le taux de réponses objectives varie de 8 à 50 % selon l’expression de PD-L1 par les cellules immunitaires infiltrant la tumeur [193]. Le MPDL3280A est actuellement en cours d’évaluation dans des essais de phase III pour les CBNPC, les tumeurs rénales et les cancers de vessie métastatiques.

- Avelumab (MSB0010718C) : anticorps monoclonal IgG1, est

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En France, des AMM ont été accordées à ce jour dans 3 types tumoraux différents :

• le nivolumab (Opdivo®, Bristol-Myers Squibb), un anti-PD-1 en

pre-mière ligne pour le traitement des mélanomes métastatiques, en deuxième ligne pour le traitement des carcinomes épidermoïdes et adénocarcinomes du poumon localement avancés ou métastatiques et les cancers du rein métastatiques en échec thérapeutique ;

• le pembrolizumab, (Keytruda®, Merck Sharp &Dohme Corp.), un

autre anti-PD-1, dans les mélanomes métastatiques et récemment dans les CBNPC avec expression de PD-L1 ;

• la Food and Drug Administration (FDA) a également autorisé le

nivolu-mab dans la maladie de Hodgkin, le pembrolizunivolu-mab dans les carcinomes

épi-dermoïdes ORL ; etl’atézolizumab (Tecentriq®, Roche) dans les carcinomes urothéliaux et récemment dans les carcinomes bronchiques non à petites cel-lules.

HNC: head and neck cancer; RCC: renal cell carcinoma; MSI-h: high

mi-crosatellite instability; HD: Hodgkin’s disease; HCC: hepatocellular carcinoma;

GEJ: gastroesophageal junction.

Figure 25: Chronologie du développement clinique des anticorps anti – CTLA-4, anti – PD-1 et anti – PD-L1, depuis la première administration à l'homme jusqu'à

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CTLA-4, PD-1, PD-L1 ne sont que les premiers d’une longue liste d’immune checkpoint inhibiteurs ou activateurs dont le ciblage seul ou en com-binaison sont en cours de développement à des phases plus ou moins précoces et dont les indications sont résumées dans le tableau ci-dessous :

Tableau 8: Immunothérapies ciblant les molécules de costimulation inhibitrices et acti-vatrices approuvées par la Food Drug Administration (FDA), ou ayant reçu l’autorisation de mise sur le marché (AMM) par Agence européenne du médicament, ou

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