Transfert adoptif des lymphocytes T

Une autre approche de ce type d’immunothérapie consiste à transférer des lymphocytes autologues chez le patient : c’est le transfert adoptif de lympho-cytes (ACT). Soit les lympholympho-cytes sont stimulés in vitro de façon non spécifique afin de transférer des cellules cytotoxiques effectrices, soit ils sont stimulés spé-cifiquement par des antigènes tumoraux et réintroduits chez le patient.

Ce type de traitement n’est pas utilisé en routine en oncologie. Et pour cause, il présente certaines limitations non négligeables : difficultés de dévelop-pement in vitro, demi-vie très courte des cellules réinjectées chez le patient, coût… D’autant plus que ce type de thérapie corresponderait vraiment à des trai-tements au cas par cas du fait de la restriction HLA des lymphocytes T [228]. Plusieurs essais cliniques ont été évalués ou sont en cours d’évaluation concer-nant ce type d’immunothérapie.

Un des premiers essais cliniques publié incluait 86 patients atteints de mé-lanomes métastatiques. Les malades, traités par des lymphocytes issus des TILs de leur propre résection chirurgicale avec de l’IL-2 à forte dose plus ou moins une chimiothérapie par cyclophosphamide selon le bras de l’essai, ont eu 31% et 34% de taux de réponse globale quelque soit le groupe. Une analyse rétrospec-tive de l’étude a ensuite démontré la corrélation entre la réponse clinique et la capacité des lymphocytes T injectés à tuer les cellules tumorales et également

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ganglions envahis par des cellules tumorales et leur injection avec l’IL-2, amé-liorerait la survie sans rechute des patients n’ayant qu’un ganglion envahi dans le mélanome de stade III, en comparaison du groupe IL-2 seul [231]. Cependant, la demi-vie des lymphocytes injectés dans le sang des patients est courte et em-pêche la rémission à long terme [229, 230]. Des études sur des modèles murins ont démontré le besoin d’éliminer les lymphocytes T régulateurs et les lympho-cytes T endogènes qui compètent avec les lympholympho-cytes injectés pour la con-sommation des cytokines [232, 233]. La présence de lymphocytes T CD4+ semble aussi nécessaire à l’obtention d’une régression tumorale [234]. Ainsi, une étude pilote dans le mélanome métastatique a corrélé la régression tumorale avec la persistance des clones de lymphocytes T injectés aux patients ayant subi une chimiothérapie avant greffe [235].

Par la suite, l’équipe de S.A. Rosenberg a mis en place un essai clinique in-cluant des patients atteints de mélanome métastatique. Les malades ont été trai-tés par des lymphocytes issus des TILs de résection chirurgicale de leur métas-tase, stimulés par un anticorps anti-OKT3 et amplifiés in vitro. Avant les injec-tions, les patients ont subi une chimiothérapie sans aplasie médullaire (cyclo-phosphamide et fludarabine) associée ou non à une radiothérapie. Plusieurs ré-ponses ont été durables et sur les 10 réré-ponses complètes, aucune récidive n’a été observée entre le 8^ème et le 63^ème mois suivant la thérapie. 15 réponses partielles n’ont pas évolué du 4 ^ème au 64^ème mois. Le taux de survie à 3 ans pour les pa-tients ayant reçu l’ACT associée à la chimiothérapie seule est de 25% et de 42% pour la chimiothérapie plus la radiothérapie. Seulement 14% de survie à 3 ans est observée dans le groupe sous chimiothérapie. Ainsi, même si cet essai n’a pas été randomisé, la tendance du prolongement de la survie par l’ACT après

lymphodépletion semble claire. De plus, 11 des 13 patients répondeurs ont eu une persistance des cellules injectées dans le sang allant de 6 à 12 mois, contre seulement 1 sur 12 pour les non-répondeurs, suggérant l’importance d’éliminer les lymphocytes endogènes avant la thérapie cellulaire dans le mélanome [236].

Alors que l’ACT par les cellules T spécifiques à la tumeur est prometteur dans le traitement du mélanome, des défis importants demeurent notamment dans le traitement des autres tumeurs solides. Ceci peut être expliqué par le fait que certaines tumeurs, dénommées "immun-desert tumors "ou" tumeurs froides "sont rarement infiltrées par les lymphocytes T, et TIL sont souvent en faible quantité dans le microenvironnement tumoral. En effet, les TIL sont caractérisés par des niveaux élevés d'expression d'un ou plusieurs récepteurs inhibiteurs tels que PD-1, CTLA-4, Tim-3, LAG-3 et TIGIT et produisent des cytokines modi-fiées conduisant à une faible activité antitumorale [237,238].

Pour surmonter les limites des ACT basés sur TIL, et en raison de la dispo-nibilité de TCR ou d’anticorps spécifiques au TAA, des cellules T modifiées par génie génétique ont été développées avec TCR ou CAR (chimericantigenrecep-tors) [238-242]. Par conséquent, la spécificité souhaitée était obtenue en modi-fiant génétiquement les cellules T pour qu’elles expriment un TCR spécifique [243-246]. Les candidats sont sélectionnés parmi ceux ayant un répertoire TCR natif ou après la mutagenèse du domaine de liaison à l’antigène, le domaine CDR3, pour augmenter l'affinité de cellules T [247]. Ainsi, les cellules T con-çues pour exprimer TAA spécifiques d’un TCR (reconnaissant Melan-A / MART1-, gp100-, NY-ESO- ou peptides dérivés de p53) ont entraîné une

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Une autre stratégie se base sur les cellules T artificielles qui utilisent le CAR comprenant : le domaine de liaison à l'antigène d'un anticorps, fusionné avec un ou plusieurs domaines immunostimulateurs, pour activer les cellules T une fois que le domaine de reconnaissance s'est lié à une cellule cible. Les cel-lules T sont capables de reconnaître les celcel-lules exprimant l'antigène tumoral de manière indépendante du CMH, donc un seul CAR peut être utilisé chez tous les patients dont la tumeur exprime l’antigène cible (c’est-à-dire CD19, CD20). Le potentiel thérapeutique des cellules T exprimant CAR, en particulier chez les patients atteints de cancers hématologiques tels que le lymphome à cellules B exprimant CD19 ou CD20 a été démontré dans plusieurs essais cliniques [250– 256]. Ceci a l’air encourageant dans le traitement des tumeurs hématologiques et des tumeurs ne répondant pas aux autres immunothérapies.