R ÉSUM É Summary
Trente à 60 % des hémopathies malignes surviennent après 70 ans.
L’accroissement de la longévité fait craindre une augmentation considérable de leur nombre chez des sujets de plus en plus âgés qui désirent recevoir les meilleurs traitements, si possible curatifs.
Les décisions thérapeutiques sont rendues diffi ciles par le risque de perte de chance en cas d’abstention thérapeutique et la crainte de la morbi-mortalité induite par les toxicités sévères. Ce dilemme est particulièrement aigu dans le cas des hémopathies d’évolution rapide comme le lymphome non hodgkinien (LNH) et la leucémie aiguë myéloblastique (LAM), où la survie reste très liée à l’âge.
Certaines complications des traitements comme la fatigue, les troubles digestifs ou les neuropathies ont des conséquences parfois dramatiques, déclenchant des cascades d’événements pathologiques par décompensation d’aff ections chroniques associées. Le nombre de patients très âgés inclus dans les essais thérapeutiques reste insuffi sant et limite les conclusions que l’on peut en tirer concernant l’effi cacité, la tolérance, le coût des traitements des hémopathies malignes ainsi que la qualité de vie dans cette tranche d’âge.
Mots-clés : Hémopathies malignes – Octogénaires – Comorbidités – Éthique – Fragilité.
Thirty to 60% of haematological malignancies occur in people over 70 years old. In regard to the continuous increase of longevity, one could fear the possibility of a drastic augmentation of haematological malignancies in ever older patients wishing to receive the best treatments, curative if possible. Therapeutic decisions balance between a potential loss of chance in case of treatment abstention and the morbi-mortality linked to severe toxicities. This dilemma is particularly acute in rapidly progressive hematological diseases such as non-Hodgkin lymphoma (NHL) and acute myeloblastic leukemia (AML), where survival is highly linked to age. Adverse effects of treatment such as fatigue, gastro-intestinal troubles or neuropathies may have dramatic consequences with a cascade of complications, linked to various associated chronic diseases. The number of very old patients included in clinical trials is too small and limits the conclusions that can be drawn regarding the effi cacy, tolerance and cost of the treatments of hematological malignancies as well as the quality of life in that age range.
Keywords: Hematological malignancies – Octogenarians – Ethics – Comorbidity – Frailty.
Hémopathies malignes et grand âge : questions et enjeux
chez les octogénaires
Hematological malignancies in very old age:
questions and outcomes in octogenarians
M. Rainfray * ** *** , C. Foucaud ** , P. Soubeyran*
* Unité de coordination en onco-gériatrie de
Bordeaux-Aquitaine.
** Pôle de gérontologie clinique, CHU de
Bordeaux.
*** Université de Bordeaux, centre de
recherche Inserm U1 219 Population Health
Research Center.
L
e vieillissement continu de la population en France et dans la majorité des pays industria- lisés laisse présager une augmentation rapide du nombre de personnes très âgées qui seront atteintes d’hémopathies malignes. Sans relayer a priori une vision catastrophiste des conséquences du vieillissement qui serait fondée uniquement sur des projections démographiques sans tenir compte des progrès de la recherche et de la prévention, il incombe à la communauté médicale de prendre la mesure du phénomène dans ses dimensions indivi- duelles et sociétales pour pouvoir soigner selon lesrègles de l’art, en respectant les principes éthiques fondamentaux de bienfaisance et d’équité, une popu- lation encore mal étudiée qui pose des problèmes particuliers d’accès aux traitements, ainsi que de morbidité et de mortalité accrues.
L’incidence des hémopathies malignes en France métropolitaine après 75 ans est rapportée dans les tableaux I et II (1) . Quarante pour cent des lymphomes non hodgkiniens (LNH), 65 à 70 % des syndromes myélo- dysplasiques (SMD) et 30 à 40 % des leucémies aiguës myéloblastiques (LAM) et des myélomes multiples (MM) surviennent après 75 ans.
représentant 6,5 % de la population. L’espérance de vie à la naissance était de 79,3 ans pour les hommes et de 85,4 ans pour les femmes, marquant un accrois- sement continu depuis 1950. L’espérance de vie “en santé” augmente, mais encore insuffi samment, et on estime que l’espérance de vie d’un homme de 65 ans est de 18 ans, dont 9 ans seulement sans aucune limi- tation fonctionnelle et 7 ans sans maladie. L’espérance de vie d’une femme de 65 ans est de 21 ans, dont 8 ans seulement sans limitation fonctionnelle ni maladie.
L’espérance de vie des personnes de 80 ans aujourd’hui est de 10 ans pour les femmes et de 8 ans pour les hommes, mais ces années restant à vivre sont souvent marquées par l’apparition d’une ou plusieurs maladies chroniques comme le diabète, l’hypertension arté- rielle, les cardiopathies rythmiques ou hypertensives et par des limitations fonctionnelles et cognitives.
Après 75 ans, 9 personnes sur 10 ont au moins une maladie ou un traitement chroniques et 1 sur 4 se déclare en mauvaise santé (2) .
Les octogénaires et les nonagénaires d’aujourd’hui sont nés entre les 2 guerres et ont souvent connu dans leur enfance des conditions de vie diffi ciles. Ils ont eu peu d’accès à l’éducation et aux soins pendant la Seconde Guerre mondiale. Ils ont vécu dans des conditions maté- rielles précaires, surtout à la campagne. Les femmes sont la plupart du temps veuves, avec de petites pensions.
Un grand nombre de celles que l’on reçoit dans les ser- vices hospitaliers n’ont pas eu d’enfants et se trouvent très isolées. La qualité de vie diminue dans le grand âge. Elle est estimée à 7,1/10 en moyenne tous âges confondus, mais s’abaisse à 6,5/10 après 85 ans (3) . Plus que les hommes, les femmes se trouvent en détresse psychologique (23 versus 11,6 %), et 3,6 % avouent avoir eu des idées suicidaires dans les 12 derniers mois (2,4 % pour les hommes). L’isolement social, la précarité et les limitations fonctionnelles sont des facteurs de risque de ces troubles psychologiques (4) .
Quels sont les souhaits des patients âgés atteints de cancers ou d’hémopathies malignes ?
Les personnes âgées atteintes de cancers ou d’hémopa- thies malignes souhaitent être considérées avant tout comme des personnes ayant une maladie grave. À ce titre, elles souhaitent pouvoir bénéfi cier d’une prise en
charge effi cace et si possible curative. Cette opinion est d’ailleurs partagée par l’ensemble de la population (5) [encadré] (lire l’article de Sandrine Bourguignon, page 28) . Néanmoins, le plus important pour elles est la qualité de vie, et avant tout le fait de pouvoir continuer à assurer leurs activités habituelles sans dépendre de quelqu’un et de rester autonomes dans leurs prises de décision.
D’une manière générale, les personnes âgées sont confi antes dans le corps médical et soignant mais ont du mal à parler de leur maladie à leurs proches. Elles cachent souvent les symptômes qu’il pourrait être important de signaler aux professionnels de santé, les attribuant volontiers à d’autres causes plus banales ou ayant peur de déranger leur médecin ou leur famille.
Certaines ont le sentiment d’être inutiles et d’être un poids pour leur entourage depuis qu’elles sont malades et ne veulent pas imposer davantage de contraintes à leurs proches de peur d’être exclues ou, pire, de devoir quitter leur domicile. Elles ont du mal à comprendre le parcours de soins qu’on leur propose et à imaginer ce qui va se passer. Elles ont aussi du mal à accepter les
Les Français estiment qu’une personne âgée atteinte d’un cancer n’est pas en fi n de vie, c’est d’abord une personne malade comme les autres qui mérite d’être traitée comme les plus jeunes. Quatre-vingt-trois pour cent des Français pensent qu’il ne faut pas arrêter de soigner les personnes atteintes de cancers après un certain âge .
Encadré
LAM 1 470 577 397 180
Syndromes myéloprolifératifs chroniques
1 464 454 330 124
Maladie de Hodgkin 1 033 113 88 25
Tableau II. Hémopathies malignes en France métropolitaine chez la femme. Estimations 2012.
Localisations Tous âges 75 ans et + 75-84 ans 85 ans et +
LNH 9 348 4 112 2 655 1 457
SMD 2 003 1 431 769 662
LAM 1 514 624 370 254
Syndromes myéloprolifératifs chroniques
1 308 545 342 203
Maladie de Hodgkin 847 84 59 25
aides, en particulier le soutien psychologique ou social, pensant qu’elles “n’en sont pas encore là”.
Le principal facteur qui impacte fortement la qualité de vie est l’éloignement géographique des structures de soins. Les personnes âgées supportent beaucoup plus mal les transports que les plus jeunes, surtout lorsque les trajets doivent être répétés dans la semaine et qu’ils s’ajoutent aux eff ets indésirables des thérapies.
La crainte de se trouver seules à leur domicile après une chimiothérapie, par exemple, et de ne pas pouvoir faire face à d’éventuelles complications, est partagée par de nombreuses personnes isolées.
Quant aux familles ou aidants naturels, ils sont dési- reux de recevoir des informations claires sur la maladie, le traitement et le plan de soins, mais aussi sur les droits des patients pour pouvoir les aider dans leurs démarches. De nombreux dispositifs de soins et d’aide existent en dehors de l’hôpital, comme les réseaux gérontologiques, les services de soins infirmiers à domicile (SIAD), les centres locaux d’information et de coordination (CLIC) ou les plateformes territoriales d’appui, mais ils ne sont pas bien connus tant qu’on n’a pas besoin d’y recourir. Le principe d’un suivi télé- phonique à domicile entre les périodes de traitement est plébiscité par ceux qui en bénéfi cient.
La survie, oui, mais à quel prix pour le patient et la collectivité ?
La décision de proposer un traitement pour une hémo- pathie maligne tient compte des critères pronostiques connus de l’hémopathie, mais aussi de l’état de santé du patient âgé. Il est apprécié idéalement par une évaluation gériatrique, qui n’est pas souvent réali- sable en urgence, mais au moins par la connaissance des comorbidités et de leur sévérité, appréciées au mieux par le CIRS-G (Cumulative Illness Rating Scale- Geriatric) , et de l’état nutritionnel et fonctionnel du patient (ECOG-Performance Status). Dans les maladies les plus aiguës au pronostic rapidement péjoratif en l’absence de traitement (LNH, LAM), la décision est particulièrement diffi cile à prendre et balance entre le risque de perte de chance à ne pas recevoir le trai- tement le plus effi cace et le risque de toxicité grave du traitement (6) . Lorsque le gain attendu en survie n’est que de quelques mois, la question se pose d’une manière particulièrement insistante, d’autant que l’on ne dispose pas de données solides issues des essais cliniques après 80 ans. Une revue récente concernant l’impact des comorbidités sur le traitement des LNH montre que les données sont parcellaires et parfois
contradictoires (6) . Dans plusieurs études, l’état fonc- tionnel semble être un facteur prédictif plus important de mortalité que les comorbidités (7) .
L’âge au moment du diagnostic reste le facteur prédictif de mortalité le plus important pour toutes les hémo- pathies malignes, même après ajustement de la survie sur le risque de mortalité compétitive. La survie relative à 5 ans pour les lymphomes diff us à grandes cellules B n’est que de 34,3 % pour les plus de 75 ans, contre 49,7 % entre 65 et 74 ans et 59 % entre 55 et 64 ans. La survie à 5 ans de la LAM après 75 ans est de 3 à 4 %, alors qu’elle est de 60 % chez les 15-45 ans (8) .
Dans les hémopathies d’évolution plus lente, le pro- nostic ne dépend plus seulement de l’hémopathie mais aussi des maladies chroniques associées, posant le problème de la mortalité compétitive : le patient va-t-il mourir de son hémopathie ou des complications de son diabète décompensé par la corticothérapie, ou encore d’un accident coronarien ou cérébrovasculaire ? Dans les SMD, les comorbidités sont présentes chez plus de 50 % des patients et pèsent sur le pronostic, indépendamment de l’âge et de l ’IPSS (9) .
Nous ne disposons pas de données fi ables concernant la mortalité compétitive dans les hémopathies, alors qu’il a bien été montré qu’un patient âgé atteint de cancer prostatique a un risque plus élevé de mourir d’une comorbidité que du cancer lui-même.
Dans la réfl exion bénéfi ce-risque qui doit être menée avec beaucoup de rigueur chez les patients ayant des hémopathies malignes, les aspects médico économiques doivent être considérés avec attention pour autant que l’on dispose de données scientifi ques solides.
Le coût de ces prises en charge thérapeutiques com- portant des chimiothérapies ou des médicaments plus innovants doit absolument être estimé par des études médicoéconomiques dans tous les essais et pour tous les âges, prenant en compte le coût direct des médica- ments et des journées d’hospitalisation, mais aussi le recours aux soins externes et aux prestations sociales.
Identifi cation des octogénaires à risque de toxicité et de mortalité précoce
Le poids des comorbidités, les limitations fonction- nelles et les diffi cultés d’évaluation limitent l’accès des sujets âgés aux essais cliniques et aux thérapies curatives lourdes. L’évaluation gériatrique permet de faciliter la décision de traitement individuel, mais aussi l’identifi cation des groupes qui permettront de valider les thérapeutiques les plus adaptées dans les essais cliniques.
actifs et autonomes dans la gestion de leur vie, les sujets vulnérables ayant un vieillissement habituel, avec peu de maladies chroniques et peu de diffi cultés dans la gestion de leurs activités ( Activities Of Daily Living [ADL]), et les sujets fragiles, qui ont plusieurs comorbidités et du mal à gérer leur quotidien ou qui présentent des syndromes gériatriques tels que les chutes, les troubles cognitifs ou de l’humeur. Cette classifi cation a l’avantage de pouvoir permettre de proposer des traitements aux personnes âgées en ne tenant pas compte que de leur âge et de leur état tumoral, mais aussi de leur état de santé glo- bal et de leurs limitations fonctionnelles ou cognitives.
D’autres classifi cations ont été proposées. Leur compa- raison montre qu’elles sont toutes aussi effi caces pour identifi er les patients fragiles (10) . Un outil de screening facile à réaliser permet de détecter les patients fragiles qui bénéfi cieraient d’une évaluation gériatrique ou, à défaut, d’une surveillance plus attentive (11) .
Les paramètres pronostiques les plus pertinents d’une évaluation gériatrique sont variables en fonction des hémopathies et de leurs traitements. En eff et, les carac- téristiques cytogénétiques des hémopathies évoluent avec l’âge, et les formes de mauvais pronostic de lym- phomes diff us à grandes cellules B et de LAM sont plus fréquentes dans le grand âge. C’est pourquoi l’évalua- tion des sujets avant traitement doit prendre en compte cette double hétérogénéité, et les facteurs prédictifs de survie devraient être appréciés pour chacune des hémopathies malignes. Le score de fragilité établi par A. Palumbo et al. (12) dans le myélome, incluant l’âge supérieur à 80 ans, associé à l’ISS, prédit beaucoup mieux la survie que l’ECOG-PS et permet de détermi- ner le meilleur traitement.
Particularités des sujets âgés vis-à-vis de la tolérance des traitements
Certains eff ets indésirables des hémopathies et de leurs traitements, déjà diffi ciles à supporter chez des sujets jeunes, peuvent avoir des conséquences dramatiques chez les plus âgés :
✓ La fatigue est responsable d’un déclin fonctionnel rapide et d’une incapacité à assurer les activités de la vie quotidienne, principal élément de la qualité de vie.
✓ L’anorexie entraîne rapidement une perte de poids, une dénutrition protidoénergétique et une amyo- trophie, dont les conséquences les plus fréquentes
plaquettaire.
✓ Les troubles digestifs sont responsables d’une dés- hydratation sévère et d’une insuffi sance rénale aiguë qui peuvent précipiter la toxicité des traitements à visée hématologique ou autres.
✓ Les neuropathies entraînent le déclin fonctionnel, les chutes et la perte de la marche.
✓ Tous les épisodes médicaux survenant au cours du traitement, en particulier les infections, ainsi que la douleur mal contrôlée peuvent déclencher un état confusionnel aigu du fait de lésions cérébrales micro- vasculaires ou dégénératives préexistantes liées au grand âge et aux facteurs de risque vasculaire.
Chacun de ces événements peut enclencher un phéno- mène de cascade, où l’épisode aigu survenant sur un fond de vieillissement physiologique et/ou de maladie chronique entraîne des décompensations organiques en chaîne, de pronostic extrêmement péjoratif et diffi ci- lement prévisibles.
Le recours aux soins de support (transfusions, facteurs de croissance, antalgiques) est une absolue nécessité pour limiter la morbidité liée aux traitements et éviter les hospitalisations associées aux neutropénies fébriles, à l’anémie ou aux douleurs non contrôlées, sources de perte d’autonomie (13) .
Il n’y a pas de littérature concernant la tolérance des nouvelles molécules chez les sujets très âgés.
L’azacitidine, effi cace dans les SMD et la LAM, semble bien tolérée, mais le risque de neutropénie fébrile est néanmoins important. Le lénalidomide utilisé dans le myélome et les SMD de bas risque est responsable d’une fatigue importante, de troubles digestifs, qui peuvent expliquer une mauvaise observance, et d’éruptions cutanées, qui doivent conduire à l’avis d’un dermato- logue habitué aux eff ets indésirables des nouvelles molécules. Les doses doivent être adaptées à la fonction rénale, évaluée par le débit de fi ltration glomérulaire (DFG) estimé par la formule CKD-EPI (Chronic Kidney Disease – Epidemiology Collaboration) , et non pas par la créatininémie, qui peut être normale même en cas d’insuffi sance rénale lorsque la masse musculaire du sujet est faible.
Le daratumumab, anticorps monoclonal utilisé dans le traitement du MM, semble bien supporté chez le sujet âgé à condition de surveiller de près l’apparition de ses eff ets indésirables : neutropénie, infections res- piratoires et diarrhées. L’ibrutinib, inhibiteur de tyro- sine kinase (ITK) indiqué dans la leucémie lymphoïde
chronique (LLC) et certains lymphomes, est réputé avoir une très bonne tolérance chez le sujet âgé. Chez les octo génaires, on peut proposer une augmentation de dose progressive.
Dans tous les cas, une surveillance régulière des patients en cours de traitement à la recherche systématique des eff ets indésirables des thérapeutiques est absolument nécessaire. Un suivi téléphonique par une infi rmière et, si nécessaire, un suivi gériatrique conjoint par un hématologue et un gériatre pour les maladies les plus chroniques sont des pistes à explorer dans des essais thérapeutiques spécifi quement dédiés aux sujets de plus de 75 ans (14) .
Où en sont les essais spécifi quement dédiés aux personnes de plus de 75 ans ?
Même si plusieurs essais cliniques ne mettent pas de limite d’âge supérieure pour les inclusions, les comor- bidités, les contraintes inhérentes aux protocoles, l’ab- sence d’aidant familial rendent de fait l’inclusion des sujets âgés vulnérables ou fragiles quasiment impos- sible. Dans la pratique quotidienne, ce sont pourtant
ces patients que l’on traite le plus souvent en réduisant les doses ou en espaçant les cures, d’emblée ou après une première complication, d’une manière encore empi- rique, même si le jugement clinique et l’expérience de l’hématologue restent fondamentaux. Une revue récente des essais cliniques de phase I-III du National Institutes of Health (www.clinicaltrials.gov) montre que seuls 5 % des essais sont réservés aux sujets de plus de 75 ans ou fragiles, et 69 % les excluent de manière explicite (limite d’âge supérieure) ou implicite (limita- tions fonctionnelles ou comorbidités), alors que ces limitations peuvent ne pas être des critères d’exclusion chez les sujets plus jeunes (15) .
De plus, les objectifs principaux de ces essais restent l’effi cacité, la toxicité et la survie, alors que la qualité de vie, l’état fonctionnel et l’utilisation des ressources de santé ne sont pris en compte que dans moins de 20 % des essais (16) .
Ainsi, le spectre trop souvent agité de la ruine du sys- tème de santé par le vieillissement de la population pourra-t-il disparaître, au profi t d’une réfl exion fondée sur des preuves apportées par des essais thérapeutiques ou des observatoires, incluant des objectifs de qualité de vie et des données médicoéconomiques. ■
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R é f é r e n c e s
M. Rainfray déclare ne pas avoir de liens d’intérêts .
Les autres auteurs n’ont pas précisé leurs éventuels liens d’intérêts.
