Les hypersensibilités
Hypersensibilité
• Mode de réponse de l’immunité adaptative face à un antigène (du soi ou du non soi) et qui se manifeste par des effets néfastes pour l’hôte
• L’hypersensibilité est à l’effet protecteur de l’immunité ce que l’effet secondaire du
médicament est à son effet thérapeutique
Allergie
• Capacité pour un organisme présensibilisé à une substance exogène de réagir
spécifiquement, et ce d’une façon « altérée » lors de la réintroduction de cette substance
– Au sens large, l’allergie désigne le développement d’un phénomène
d’hypersensibilité face à un antigène de l’environnement
Les hypersensibilités
Classification de Gell et Coombs
Réactions de type I
• Réaction qui suit immédiatement l’exposition à un antigène de l’environnement (allergène)
• Notion de sensibilité anormale à un antigène banal
• Atopie : terme qui regroupe les différentes
présentations cliniques des réactions de type I : asthme, rhinite pollinique, eczéma, urticaire et allergie alimentaire
Le terme d’allergie est souvent utilisé comme synonyme de réaction d’hypersensibilité immédiate. En fait, le terme d’allergie n’implique pas nécessairement un phénomène de type I (question d’usage)
Rôle des IgE et des mastocytes
• Expérience de Prausnitz et Küstner (1921) et concept de « réagines »
• Expériences d’Ishisaka et al. (1967)
– neutralisation de l’activité réagine par des antisera de lapin
Ishisaka et al. 1967
Rôle des IgE et des mastocytes
• Expérience de Prausnitz et Küstner (1921) et concept de « réagines »
• Expériences d’Ishisaka et al. (1964)
– l’activité réagine est neutralisable par un sérum de lapin anti-sérum humain complet mais par un sérum de lapin anti-IgG, IgM, IgD ou IgA
• nouvelle Ig baptisée IgE (de l’antigène E de la jacobée)
IgE, mastocytes et réactions
d’hypersensibilité de type I
La synthèse d’IgE est généralement restreinte à la réponse
antiparasitaire
• indépendemment de leur spécificité
antigénique, certains extraits protéiques de nématodes favorisent la synthèse d’IgG1 et d’IgE
– soit en stimulant directement les lymphocytes B – soit en favorisant la différenciation Th2 des
lymphocytes T CD4 (IL-4 & IL-13)
Certains individus produisent des IgE contre des antigènes non
parasitaires de l’environnement
Les individus sont dits atopiques, les antigènes (non parasitaires) en
question sont dits allergènes
Chez les atopiques, tous les antigènes ne sont pas des
allergènes
Exemple pollen de jacobée (ragweed)
• Cinq fractions allergéniques
– E et K responsables de réponses allergiques chez 95% des sujets atopiques
– Ra3, Ra4 et Ra5 responsables de réponses allergiques chez 20% des sujets atopiques seulement
Les allergènes sont généralement des petites protéines (15.000 à 40.000 kd) ou des haptènes mais
le déterminisme physico-
chimique de l’allergénicité reste
mal compris
Rôle de la dose et de la voie de présentation de l’antigène
• Une introduction de l’antigène au niveau
des épithélias (respiratoires ou digestifs) est généralement plus propice au
développement de phénomènes atopiques
IgE
IgE
• faible concentration dans le sérum (beaucoup plus faible que les autres classes), même chez les atopiques
– concentration exprimée en UI/l et non g/l
• Demi-vie très courte (2-3 jours) mais très longue quand IgE fixées sur récepteurs
Deux types de récepteurs pour les IgE
Mastocytes et basophiles Lymphocytes B, macrophages, éosinophiles
Les cellules FcRI
+sont les acteurs
de l’atopie : mastocytes et basophiles
Mastocyte
• Forme tissulaire du basophile, associée aux épithelias (peau, arbre respiratoire, système digestif)
Mastocyte
Mécanismes de la dégranulation des mastocytes et des basophiles
• Mécanismes dépendants des récepteurs FcRI (et des IgE qui y sont liées)
• Mécanismes indépendants des FcRI
– anaphylatoxines C3a, C4a, C5a
– médicaments divers (ACTH synthétique, morphine, codéine, ...)
– lectines (fraises,...) – ionophores calciques
Mécanismes IgE dépendants
L’agglutination croisée
(crosslinking) de plusieurs Fc RI par une même molécule
d’allergène est indispensable
Transduction du signal de dégranulation
Grande importance des flux calciques dans la dégranulation
• Mécanismes « classiques » via IP3 et réticulum endoplasmique
• mécanismes propres aux mastocytes
– conversion de la phosphatidylsérine (PS) en phosphoéthanolamine (PE)
– méthylation de la PE en phosphatidylcholine (PC) par les phosphatidyl-methyl-transférases (PMT I et II)
Importance d’un accroissement fugace de l’AMPcyclique dans le
processus de dégranulation
Les agents qui interfèrent avec les flux calciques ou avec le
cycle de l’AMP cyclique inhibent
la dégranulation
Dégranulation
• dégranulation de médiateurs préformés (médiateurs primaires) effet immédiat
• synthèse de nouveaux médiateurs (secondaires) effet plus tardif
PC LysoPC+acide arachidonique
leukotriènes et prostaglandines
phospholipase A2
Les médiateurs des réactions de type I
Histamine
• Constituant majeur des granules (10%)
• Formé par la décarboxylation de la L-histidine
• Effet immédiat (minutes qui suivent la dégranulation)
• Trois types de récepteurs
– H1: contraction musculaire lisse (intestin, bronches), sécrétion de mucus, perméabilité vasculaire accrue – H2 : stimulation sécrétion acide par l’estomac
– H3 : modulent la transmission de neurotransmetteurs au extrémités présynaptiques
Leukotriènes et prostaglandines
• Mêmes types d’effets que histamine (notamment PGD2)
– plus tardifs
– plus prolongés
– beaucoup plus puissants que ceux de l’histamine
Cytokines
• Rôle immédiat : par exemple TNF- des
mastocytes dans le choc anaphylactique (cf. choc septique sur LPS)
• Rôle chimiotactique avec conséquences plus tardives
– Éotaxine (ECF-A) et IL-5 : rôle essentiel dans le recrutement des éosinophiles
– IL-8 : recrutement des polynucléaires – IL-4 : diffusion de la réponse Th2
Quelques exemples cliniques
• Choc anaphylactique
• Rhinite allergique
• Asthme
– Augmentation de la sensibilité de la trachée et des bronches à des stimuli variés qui induisent un rétrécissement diffus du calibre des voies respiratoires, dont le degré varie soit
spontanément soit sous l’effet du traitement
Asthme
• asthme intrinsèque : stimuli non allergéniques
• asthme extrinsèque : stimuli allergéniques
Les deux phases de l’asthme extrinsèque
Pourquoi certains individus développent- ils plus de phénomènes
d’hypersensibilité immédiate?
Qu’est-ce qui rend un individu atopique?
• Histoire familiale fréquente
– loci sur 5q lié à une région qui code pour plusieurs cytokines dont IL-3, IL-4, IL-5, IL-9, IL-13 et GM- CSF
– loci sur 11q lié à une région qui code pour la chaîne du récepteur de haute affinité pour les IgE
• Mais rôle importants de facteurs de
l’environnement (concordance <50% chez jumeaux homozygotes)
Lymphocytes Th1 et Th2
Régulation
• Cytokines
– Rôle fondamental de l’IL-4 à plusieurs niveaux
• synthèse d’IgE
• différenciation des mastocytes
• Diffusion de la réponse Th2
– IL-5
• maturation, chimiotactisme et activation des éosinophiles (phase tardive)
– IL-9 (différenciation des basophiles en mastocytes)
IL-4 et IgE
Amplification par l’IL-4
• L’IL-4 produite localement par les mastocytes ou par des lymphocytes Th2 déjà différenciés
influence la différenciation Th2 de clones qui interagissent pour la première fois avec leur antigène
• Les lymphocytes T naïfs possèdent des récepteurs pour l’IL-4, la présence d’IL-4 lors de leur
activation initiale les oriente vers une différenciation Th1
IL-4 et différenciation Th2
Les détails moléculaires de cette figure ne sont pas matière d’examen pour les candidatures médecine ou SBIM
IFN- et IgE
La polarisation Th1/Th2 des
réponses dépend largement de la cellule présentatrice qui initie la
réponse
Atopie et cellules présentatrices
• Asthme atopique : sécrétion réduite d’IL-12 par les monocytes sanguins et les
macrophages bronchiques; infiltration par des cellules dendritiques immatures
• Dermatite atopique : sécrétion accrue de PGE2 par monocytes (la prostaglandine E2 inhibe les réponses de type Th1)
Différenciation Th1/Th2 dans le
poumon
Rôle des cellules dendritiques
immatures (DC2) dans l’induction des réponses de type Th2
• L’état fonctionnel des cellules dendritiques pulmonaires est différent chez les sujets
atopiques
– Il y a plus de cellules dendritiques immatures qui, à la différence des cellules dendritiques matures, orientent préférentiellement les
lymphocytes T naïfs vers une différenciation Th2
Rôle des facteurs de l’environnement
• Rôle protecteur de l’allaitement maternel
• Infections respiratoires
– La moindre fréquence de certaines infections dans l’enfance (hygiène, vaccins) pourrait expliquer la plus grande fréquence de
phénomènes atopiques
• Pollution (diesel)
– les particules de diesel sont de puissantes
inductrices des réponses de type Th2 et de l’IL-4
Diagnostic
• tests cutanés
– injection intradermique ou application épicutanée
RIST (quantification des IgE
totales)
RAST (quantification des IgE
spécifiques)
Traitement
• agir sur le phénomène de dégranulation et ses conséquences
• tenter de moduler la balance Th1/Th2
+ antileukotriènes!
Pas matière d’examen de candidature
Traitement
• agir sur la balance Th1/Th2 : désensibilisation
Les hypersensibilités
Classification de Gell et Coombs
Réactions de type II
• Ce type d’hypersensibilité s’observe quand un anticorps circulant réagit avec un antigène absorbé sur une membrane cellulaire ou avec un de ses
constituants naturels ou encore avec un néoantigène (viral par exemple)
• Destruction directe de cellules par des anticorps
– soit via une activation du complément – soit par phénomène d’ADCC
– soit par opsonisation
Exemple de réaction de type II :
les réactions transfusionnelles
Réaction transfusionnelle par incompatibilité ABO
• Liée à des anticorps « naturels » (voir cours sur la tolérance) : IgM
• réaction immédiate due aux IgM
• activation du complément
• hémolyse massive
• toxicité liée à l’hémoglobine libre
Autres groupes sanguins
• Rhésus, Kidd, Kell, Duffy etc.
• Réactions plus tardives liées à des IgG
• Activation moins efficace du complément
• Phagocytose des hématies dans la rate ou dans le foie
• Pas d’hémoglobine libre dans le sang
Maladie hémolytique du
nouveau-né
Anémie hémolytique liée à des médicaments
• Les molécules du médicament sont adsorbé sur la membrane du globule rouge.
• D’éventuels anticorps dirigés contre le
médicament (souvent haptène) entraînent soit la destruction du globule rouge (par complément) soit sa capture par des
phagocytes de la rate ou du foie
Maladies autoimmunitaires
• Maladie de Goodpasture (dépôts linéaires d’IgG et de C3b)
La maladie de Goodpasture
• Autoanticorps dirigés contre un antigène présent dans la membrane basale des
glomérules et du poumon
• La fixation de l’anticorps sur l’antigène se fait au sein du tissu lui-même (rein et
poumon)
Les hypersensibilités
Classification de Gell et Coombs
Phénomènes de type III
• Liés à la formation de complexes immuns
• Lésions tissulaires surtout dues au chimiotactisme des polynucléaires
neutrophiles et au déversement de leurs enzymes protéolytiques
Phénomènes de type III
• Formation des complexes dans les tissus
– phénomène de type III localisé
• Formation dans le sang
– dissémination des complexes et dépôt de ces derniers selon les caractéristiques rhéologiques des vaisseaux considérés
• synoviales des articulations
• artérioles de la peau
• glomérules des reins
• plexus choroïdes du cerveau
Phénomènes de type III localisés
Phénomène d’Arthus
Phénomènes de type III localisés
• Phénomène d’Arthus
• Implications cliniques
– certains types d’atteintes pulmonaires dans lesquelles des antigènes présents dans l’air inhalé pénêtrent dans les alvéoles de sujets
présensibilisés (poumons de fermiers, alvéolites
« allergiques »,...)
Phénomènes de type III généralisés
• Quand une grande quantité d’antigène entre dans la circulation et se lie à des anticorps
• La taille des complexes est déterminée par le rapport antigène/anticorps dans le
complexe
– excès d’antigène : petits complexes – excès d’anticorps : gros complexes
Importance de la taille des complexes immuns dans les
phénomènes de type III
• Les complexes de petit PM sont plus dangereux que les gros car il sont plus difficilement phagocytés
• La taille intervient aussi dans le degré de
« pénétration du complexe »
– complexes de petit PM : pénétration sous l’épithélium
– complexe de PM moyen : dépôt sur la membrane basale
Maladie sérique
Maladie sérique
• Symptômes
– Fièvre – Eruption
– Adénopathies – Arthrite
– Glomérulonéphrite
Phénomènes de type III
• Parfois postinfectieux
– glomérulonéphrite postinfectieuses (certains streptocoques)
– hépatites
– mononucléose – malaria
– ...
Phénomènes de type III
• Parfois médicamenteux
– les réactions médicamenteuses peuvent
impliquer plusieurs types d’hypersensibilité!
• Parfois autoimmuns
– Lupus érythémateux
• complexe d’anticorps anti-DNA et de DNA qui se déposent dans les articulations, la peau, les reins, etc.
Phénomènes de type III
• Attention petite faute dans le Kuby
– le Goodpasture n’implique pas de phénomènes de type III (l’anticorps se fixe sur l’antigène au sein du tissu, il n’y pas de formation de
complexes immuns au niveau du sang); il n’y d’ailleurs pas de lésions disséminées dans le Goodpasture : les lésions restent strictement localisées là où l’autoantigène est présent (glomérule et poumon)
Les hypersensibilités
Classification de Gell et Coombs
Phénomènes de type IV
• Aussi DTH : delayed type hypersensitivity
• Hypersensibilité retardée
• Implication de l’immunité à médiation cellulaire et des réponses de type Th1
• Recrutement local de macrophages par les cytokines et chimiokines des lymphocytes T auxiliaires activés
• Si ce recrutement devient chronique : formation d’un granulome
Phénomènes de type IV
• le recrutement des macrophages prend plus de temps que celui des neutrophiles (dans les phénomènes de type III)
• la localisation est très différente des types I, II et III : les phénomènes de type IV sont
toujours localisés dans un tissu
Phénomènes de type IV
• interviennent dans le contrôle de certaines maladies infectieuses
– ex. granulomes tuberculeux
• interviennent dans beaucoup de maladies autoimmunitaires
Phénomènes de type IV
Diabète de type I
