Adénocarcinomes de l’intestin grêle du diagnostic au traitement

Adénocarcinomes de l’intestin grêle du diagnostic au traitement

FMC-HGE, 21 mars 2015

Thomas APARICIO

Service de Gastroentérologie Hôpital Avicenne, Bobigny thomas.aparicio@avc.aphp.fr

• CONFLITS D’INTERET

• Sanofi

• Roche

• Ipsen

• Novartis

• Merck-Serono

Objectifs pédagogiques

• Incidence et facteurs de risques

• Présentation clinique et moyens diagnostiques

• Surveillance après primo-traitement à visée curative

• Traitement de la maladie métastatique

Données générales

• Intestin grêle : 75% de la longueur de l’intestin et 90%

de la surface muqueuse

• Tumeurs de l’intestin grêle <5% des tumeurs digestives

• Incidence en augmentation

• 4 types histologiques principaux :

• Adénocarcinome, tumeur neuro-endocrine, lymphome, GIST

Classification TNM (2009)

T1 Tumeur envahissant la muqueuse ou sous-muqueuse

T2 Tumeur envahissant la musculeuse

T3 Tumeur envahissant la sous séreuse

T4 Tumeur perforant le péritoine viscéral ou envahissant d’autres organes (autre anse intestinale, mésentère, rétropéritoine, pancréas

N1 Atteinte de 1 à 3 ganglions régionaux

N2 Atteinte de > 4 ganglions régionaux

Incidence des cancers de l’intestin grêle

• Adénocarcinomes = cancers de l’intestin grêle les plus fréquents

• L’incidence des adénocarcinomes de l’intestin grêle (AIG) augmente

Lepage C et al, Am J Gastroenterol 2006

Données du registre de la Côte d’Or

Faivre J et al, EUR J Cancer 2011

Incidence en Europe

Incidence annuelle des AIG estimé dans l’Union Européenne = 3595

Légère prédominance masculine et Europe occidentale

Incidence standardisée sur l’âge par million

Hatzaras, I. et al. Arch Surg 2007

Registre du Connecticut n=1260

Répartition par segment selon le type histologique

Femmes Hommes

Evolution de l’incidence selon le segment

Chow JS et al, Int J Epidemiol 1996

Données du SEER 1973-1990

Augmentation de l’incidence des AIG duodénaux

Facteurs de risque de l’AIG

• Facteurs carcinogènes des cancers coliques absent dans l’intestin grêle

• Tabac, alcool, viande rouge, sucre, féculent ?

• Anomalies génétiques

– PAF, Lynch, Peutz-Jeghers

• Maladies prédisposantes

– Maladie de Crohn, maladie coeliaque

Surexpression de P53 42%

Accumulation de β caténine 20%

Instabilité microsatellite 23%

Mutation KRAS 43%

Mutation BRAF 2,5%

Surexpression HER2 +++ 3,2%

Carcinogénèse

• Série de 63 patients

Aparicio T et al, British J Cancer 2013

• Le phénotype tumoral est proche du cancer colorectal

– Instabilité microsatellite + fréquente – Implication voie wnt - fréquente

HER2 β caténine KRAS, BRAF

MMR P53

Mutations identifiées

KRAS 43%

TP53 41%

APC 13%

SMAD 4 9%

PIK3CA 9%

ERBB2 8%

BRAF 6%

FBXW7 6%

Laforest A et al, European J Cancer 2014

• Mutation ERBB2 plus fréquente que dans les cancers colorectaux

• plus fréquente dans le duodénum

• Cible thérapeutique potentielle

N=83

Cohorte NADEGE

365 AIG

diagnostiqués entre 2009 et 2012

Aparicio T et al, JFHOD 2014

Données actualisées N=355

Hommes 59%

Age 63 ans (23-90)

Duodénum

Duodéno-jéjunum Jéjunum

Iléon

51%

9%

21%

18%

Maladie prédisposante - Maladie de Crohn - Syndrome de Lynch - PAF

- Maladie coeliaque - Peutz-Jeghers

22%

9%

6%

2%

1,5%

0,5%

Stade au diagnostic

Stade N=4518

Stade 0 Stade I-II Stade III Stade IV

Indéterminés

- 40%

27%

32%

-

Registre SEER

Stade N=343

Stade 0 Stade I-II Stade III Stade IV

Indéterminés

1,7%

21%

27%

38%

11%

Cohorte NADEGE

Aparicio T et al, JFHOD 2014 Overman MJ et al, Ann Surg Oncol 2012

Les AIG sont diagnostiqués le plus souvent à un stade localisé

Localisation en cas de maladie prédisposante

Duodénum Duodéno-

jéjunum Jéjunum Iléon

Maladie de Crohn 7% 0% 10% 77%

Syndrome de Lynch 40% 15% 35% 5%

PAF 57% 14% 28% 0%

Aparicio T et al, JFHOD 2014

Données de la cohorte NADEGE

Recommandation

dépistage systématique des polypes duodénaux et de l’ampoule de Vater

• Registre du Johns Hopkins comparé à la population générale – Duodénum : RR : 330 [IC 95% 132 - 681; p < 0,001]

– Ampullome : RR : 123 [IC 95% 33 - 316; p < 0.001]

Risque relatif d’ADK du grêle en cas de PAF

Offerhaus GJ et al Gastroenterology 1992

Risque relatif d’ADK du grêle en cas de syndrome de Lynch

• Risque << risque cancer du côlon ou endomètre

• 110 familles du registre des Pays Bas

• HMLH1 : RR : 291 [IC 95% 71 - 681]

• HMSH2 : RR : 103 [IC 95% 14 - 729]

Vasen H et al, Gastroenterology 1996

• Registre de 40 familles Finlandaises

• Risque cumulatif de 1%

Aarnio M et al, Int J Cancer 1995

• Peut être révélateur d’un syndrome HNPCC

Babba T et al, GCB 2010

Bonadona, V. et al. JAMA 2011

Données françaises ERISCAM

Etude sur 537 familles

Recommandations actuelles

• Pas de dépistage systématique si Lynch connu

• Recherche d’une instabilité microsatellite et ATCD de cancer du spectre HNPCC en cas de découverte d’un ADK du grêle

Dépistage par vidéocapsule endoscopique ?

• Dépistage chez 35 patients avec syndrome de Lynch

– VCE et entéroscanner

– Découverte de 1 ADK du grêle et de 2 adénomes (8,6%)

Saurin JC et al, Endoscopy, 2010

Association à maladie de Crohn

• Base de donnée du Minnesota : 314 MC (1940-2001)

• RR : 41 [IC 95%, 8,5 – 120]

Jess T et al, Gastroenterology 2006

• Base de donnée du Manitoba : 2857 MC (1984-1997)

• RR : 17 [IC 95%, 4,16-72,9]

Bernstein CN et al, Cancer 2001

• Risque plus faible de développer un AIG

• si résection de la zone inflammatoire du grêle

• si traitement prolongé par les dérivés salicylés

Piton G, Am J Gastroenterol 2008

Comparaison ADK grêle : maladie de Crohn vs de novo

Palascak-juif V et al Inflam Bowel Dis 2005

• Survenue en zone inflammatoire

• Durée médiane de la MC : 15 ans

• Risque cumulé : 0,2% à 10 ans et 2,2% à 25 ans

• Proportion parmi les cancers digestifs :

• 25% après 10 ans et 45% après 25 ans

Maladie de Crohn n=20 de novo n=40

Localisation Iléon : 95% Tout le grêle

Age 47 ans 68 ans

Diagnostic pré-op 5% 55%

Survie à 5 ans 35% 30%

Association à maladie coeliaque

• Base de donnée Suédoise sur 11 019 maladies coeliaques

• ADK grêle : n=8, RR : 10 [IC 95% 4,4 - 20]

• Lymphome : n=44, RR : 5,9 [IC 95% 4,3 – 7,9]

Askling J et al, Gastroenterology 2002

Présentation clinique et moyens diagnostiques

• 217 adénocarcinomes du grêle de 1978 à 1998

• Symptômes non spécifiques :

– Douleur : 66 %, Occlusion 40%, Hémorragie 24%

• Mode de diagnostic :

– FOGD 28%, Chirurgie 26%, Opacification 22%, TDM 18%

Dabaja BS et al, Cancer 2004 518

Scanner avec entéroclyse

• Remplissage à l'eau de l’intestin grêle par une sonde naso-jéjunale, suivi d'un scanner spiralé en coupes fines

• Sensibilité de 85 à 95 %, spécificité de 90 à 96 %

• Permet le bilan d’extension tumoral dans le même temps

Boudiaf M, Radiology 2004;233:338-344

Vidéocapsule

• Contre-indiquée en cas de syndrome sub-occlusif

• Rentabilité diagnostique VCE > entéroscopie et transit du grêle

• Diagnostic de tumeur du grêle si exploration d’un saignement intestinal inexpliqué :

• Sensibilité VCE de 89% à 95%

• Spécificité de 75% à 95%

Triester SL, Am J Gastroenterol 2005;100:2407-2418

Entéroscopie double ballon

• Exploration de la totalité du grêle dans 86 % des cas

• Permet des biopsies, un tatouage pré-opératoire

• Etude rétrospective chez 152 patients avec saignement digestif inexpliqué

• Cause mise en évidence pour 75% des patients

• Dont 39 % avec tumeur de l’intestin grêle

Sun B, Am J Gastroenterol 2006;101:2011-2015

Bilan

• Scanner thoraco-abdominopelvien

• Fibroscopie + coloscopie

• Dosage ACE et CA 19-9 si métastatique

• Dosage anticorps anti-transglutaminase A + biopsies duodénale

• Phénotypage MSI

www.tncd.org

Faivre J et al, European J Cancer 2011

Survie

Survie totale des adénocarcinomes opérés et non opérés

Cancer de mauvais pronostic

Pronostic en fonction du stade

217 adénocarcinomes du grêle (1978-1998), MD Anderson

Survie médiane à 5 ans Stade II : 78 mois 52%

Stade III : 22 mois 32%

Stade IV : 11 mois 5% Dabaja BS et al, Cancer 2004

L’envahissement ganglionnaire est le principal facteur pronostic des formes localisées

Autres facteurs pronostiques

• AIG réséqués

• > 3 ganglions envahis,

• Nb de ganglions examinés < 10,

• Ratio gg envahis/gg examinés >10%

• T4, faible différentiation, primitif duodénal, âge

• Instabilité microsatellite (bon pronostic)

• AIG métastatiques

• Statut OMS

•Taux d’ACE et de CA 19.9 élevé

• KRAS muté (bon pronostic)

Aparicio T et al, Dig Liver Dis 2013

Traitement des formes localisées

• Aucune étude n’a démontré l’amélioration de la survie globale grâce à la chimiothérapie adjuvante

• Cohorte NADEGE

• Stade I-II : chimiothérapie = 16%

• Stade III : chimiothérapie = 55%

• Type de chimiothérapie : FOLFOX = 86%

Recommandations TNCD

FOLFOX adjuvant 6 mois si N+ ou T4

PRODIGE 33 - FFCD 1405 - BALLAD

ÉTUDE DE PHASE III ÉVALUANT LA CHIMIOTHÉRAPIE ADJUVANTE DANS L'AIG AIG de stade I à III

Résection R0

Bras B

Chimiothérapie

5FU/AF ou capécitabine

Stade I/II/III : Bénéfice certain de

la chimiothérapie

adjuvante

Bras C

5FU/AF ou capécitabine

Bras D

5FU/AF

ou capécitabine + oxaliplatine GROUPE 1

GROUPE 2

Randomisation Question Adjuvant

Randomisation

Bras A

Observation

Stade I/II/III : Bénéfice incertain de la

chimiothérapie adjuvante

5FU/AF ou capécitabine avec oxaliplatine

Question Oxaliplatine

Choix du clinicien ou randomisation

880 patients

100 inclusions en France

Surveillance après primo-traitement à visée curative

• Examen clinique tous les 3 mois pendant 2 ans puis tous les 6 mois pendant 3 ans

• Echographie abdominale ou scanner abdomino-pelvien tous les 3 à 6 mois pendant 2 ans puis tous les 6 mois pendant 3 ans

• Radiographie pulmonaire ou scanner thoracique annuel pendant 5 ans.

www.tncd.org

Traitement au stade métastatique

Références Protocoles Effectif Réponse

objective Survie médiane (mois) ÉTUDES RETROSPECTIVES

Crawley, 1998 5-FU seul 8 37% 13

Locher, 2005 5-FU + sels de platine 20 21% 14

Czaykowski, 2007 5FU +/- mitomycine C soins de confort seuls

16 21

6% 15,6

7,7

Overman, 2008 5FU + sels de platine 5FU sans sels de platine autres

29 41 10

46%

16%

14,8 12 *

ÉTUDES PROSPECTIVES (PHASE II)

Gibson, 2005 5FU + mitomycine C + adriamycine 38 18% 8

Overman, 2009 Capécitabine + oxaliplatine 30 50% 20,4

Survie sans progression

n SSP (mois)

LV5FU2 ¹⁰ 7,7(2,1-nd)

FOLFOX ⁴⁸ 6,9(5,0-9,9)

FOLFIRI ¹⁹ 6,0(4,9-8,1)

LV5FU2-cisplatine ¹⁶ 4,8(2,2-8,1)

n SG (mois)

LV5FU2 ¹⁰ 13,5(4,1-34,4)

FOLFOX ⁴⁸ 17,8(14,2-24,2)

FOLFIRI ¹⁹ 10,6(8,1-28,3)

LV5FU2-cisplatine ¹⁶ 9,3(4,9-17,8)

93 AIG métastatiques traités entre 1996 et 2008, étude rétrospective

Zaanan A et al, Ann Oncol 2010 p = 0.02

0 25 50 75 100

0 6 12 18 24

Mois

FOLFOX LV5FU2 - cisplatine

0 25 50 75 100

0 6 12 18 24 30 36 42

Mois

p = 0.04

0 25 50 75 100

0 6 12 18 24 30 36 42

FOLFOX

Survie globale

LV5FU2 - cisplatine

• 2

ligne par FOLFIRI (étude AGEO n=28)

• RO : 20%

• SSP : 3,2 mois

• SG : 10,5 mois

• Efficacité des biothérapies non démontrée

Zaanan A et al Cancer 2011

Recommandations TNCD

1

ligne : FOLFOX

2

ligne : FOLFIRI

Conclusions

• AIG, tumeur rare, facteurs de risque multiples

• Localisation variable en fonction des facteurs de risques

• Pronostic plus sévère que les cancers du côlon

• Protocoles de chimiothérapie peu validés

• Apport des biothérapies ?

• BALLAD phase III chimiothérapie adjuvante

• Actualisation de NADEGE

• BIO-NADEGE

• POINTS FORTS

• La localisation la plus fréquente des adénocarcinomes de l’intestin grêle est le duodénum

• Les adénocarcinomes de l’intestin grêle surviennent dans environ 20% des cas dans un contexte de maladie prédisposante

• La biologie des AIG est plus proche de celle des adénocarcinomes colorectaux que des adénocarcinomes gastriques

• Après résection R0 l’invasion ganglionnaire est le principal facteur pronostique

• La chimiothérapie adjuvante est recommandée pour les tumeurs de stade III avec un faible niveau de preuve