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Le rôle du complexe de remodelage de la chromatine

NURF dans les mélanocytes et les mélanomes

Dana Koludrovic

To cite this version:

Dana Koludrovic. Le rôle du complexe de remodelage de la chromatine NURF dans les mélanocytes et les mélanomes. Génomique, Transcriptomique et Protéomique [q-bio.GN]. Université de Strasbourg, 2014. Français. �NNT : 2014STRAJ074�. �tel-01390194�

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ÉCOLE DOCTORALE DES SCIENCES DE LA VIE ET LA SANTE

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I. Hair follicle structure """""""""""""""""""""""""""""""""""""""""""""""""""""""""""""""""""""""""""""""""""""""""""""" #& II. Hair follicle cycle """""""""""""""""""""""""""""""""""""""""""""""""""""""""""""""""""""""""""""""""""""""""""""""""""" #$

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Human conditions related to the genes involved in NC-melanocyte regulatory network """""""""""""""""""""""""""""""""""""""""""""""""""""""""""""""""""""""""""""""""""""""""""""""""""""""""""""""""""""""" %%

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I. The Wnt signaling pathway in melanocyte development """"""""""""""""""""""""""""""""" %( II. The KIT (c-Kit)/KITL (SCF) signaling pathway """"""""""""""""""""""""""""""""""""""""""""""""" %$ III. Endothelin 3 (Edn3) / Endothelin receptor B (EdnrB) signaling """"""""""""""""""" %$ IV. TGF signaling pathway """"""""""""""""""""""""""""""""""""""""""""""""""""""""""""""""""""""""""""""""""""" %)

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I. SOX transcription factors """""""""""""""""""""""""""""""""""""""""""""""""""""""""""""""""""""""""""""""""""""" %* II. PAX transcription factors """"""""""""""""""""""""""""""""""""""""""""""""""""""""""""""""""""""""""""""""""""" ('

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I. Melanocyte stem cell discovery and establishment of the niche """""""""""""""""""" (% II. Proliferation and differentiation of the MSCs """""""""""""""""""""""""""""""""""""""""""""""""""" (% III. MSC quiescence, maintenance in undifferentiated state and self-renewal ((

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I. The melanin unit – epidermal and follicular melanocyte interactions """""""""""" () II. Molecular basis of the suntan response """""""""""""""""""""""""""""""""""""""""""""""""""""""""""" () III. Melanin synthesis and melanosome production """"""""""""""""""""""""""""""""""""""""""""" (+ IV. Role of melanocytes in diversity of human pigmentation """""""""""""""""""""""""""""" &!

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II. The MITF protein structure """""""""""""""""""""""""""""""""""""""""""""""""""""""""""""""""""""""""""""""""" &( III. Post-transcriptional modifications of MITF """"""""""""""""""""""""""""""""""""""""""""""""""""""" &$

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I. Benign nevus formation – BRAF and NRAS as driver mutations """""""""""""""""" $& II. Dysplastic nevus formation – CDKN2A and PTEN inactivation """""""""""""""""""" $& III. Radial growth phase (RGF) – expansion within the epidermis """""""""""""""""""" $) IV. Vertical growth phase (VGF) """"""""""""""""""""""""""""""""""""""""""""""""""""""""""""""""""""""""""""" $+ V. Melanoma metastasis """""""""""""""""""""""""""""""""""""""""""""""""""""""""""""""""""""""""""""""""""""""""" )!

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I. Phenotype switching """""""""""""""""""""""""""""""""""""""""""""""""""""""""""""""""""""""""""""""""""""""""""""" )% II. Genome wide MITF occupancy and target genes """"""""""""""""""""""""""""""""""""""""""" )(

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I. Conventional chemotherapy """"""""""""""""""""""""""""""""""""""""""""""""""""""""""""""""""""""""""""""""" )$ II. KIT inhibitors """""""""""""""""""""""""""""""""""""""""""""""""""""""""""""""""""""""""""""""""""""""""""""""""""""""""" )$ III. RAS/RAF/MEK/ERK pathway targeted therapy """""""""""""""""""""""""""""""""""""""""""""" )) IV. Immunotherapy – CTLA-4 and PD-1 blockage """"""""""""""""""""""""""""""""""""""""""""""" ))

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III. Multiple layers of the histone code readout """"""""""""""""""""""""""""""""""""""""""""""""""""" *+

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L’implication de NURF 0(&$ ,( "#/+,('.*& '"(&$2".!'.*&&%,,% (+ &.8%(+ -.*2B.6.@+% %$' 2*&&+% 0%!+.$ ,*&/'%6!$7 6(.$ ., %_.$'% !%+ 0% 0*&&#%$ 2*&2%"&(&' $%$ =*&2'.*&$ -.*,*/.@+%$I E%$ 0*&&#%$ !+-,.#%$ "#2%66%&' 0#2".8%&' 0%$ =*&2'.*&$ %_'"n6%6%&' 8(".#%$ 0% 2% 2*6!,%_%I >, %$' .6!,.@+# 0(&$ ,( 2**"0.&('.*& 0% 6#2(&.$6%$ 0% "#/+,('.*& #!./#&#'.@+% @+. %6!n2B% ,( 0.==#"%&2.('.*& !"#2*2% 0%$ 2%,,+,%$ $*+2B%$ #!.0%"6.@+%$I <(" (.,,%+"$7 ,( $*+$K +&.'# 4:5C95O $+!!".6% ,( !"*,.=#"('.*& %' ,( 6./"('.*& 2%,,+,(."% %' atténue la signalisation Wnt. L’amplification du locus codant BPTF a été impliquée dans le 0#8%,*!!%6%&' 0% 0.8%"$ 2(&2%"$ B+6(.&$7 '*+2B(&' ,% 2%"8%(+7 ,% $%.&7 ,% !*+6*&7 ,% =*.% %' ,( !"*$'('%I L& $% $%"8(&' 0% $*+".$ /#&#'.@+%6%&' 6*0.=.#%$7 ,% "a,% 0+ A<QS ( #'# 6*&'"# 0(&$ ,% 0#8%,*!!%6%&' %6-"D*&&(."%7 %' ,% "a,% 0(&$ ,( 0.==#"%&'.('.*& 0%$ 'BD6*2D'%$I :(,/"# ,k(22+6+,('.*& 0% !"%+8%$ .&0.@+(&' +& "a,% 2"+2.(, 0+ 2*6!,%_% 0% "%6*0%,(/% 0% ,( 2B"*6('.&% ;VCS 0(&$ 0.==#"%&'$ ($!%2'$ 0% ,( -.*,*/.% 2%,,+,(."% %' 0+ 2(&2%"7 $*& "a,% !*'%&'.%, 0(&$ ,( !BD$.*!('B*,*/.% 0%$ 6#,(&*2D'%$ %' 0(&$ ,% 6#,(&*6% 6(,.& "%$'% .&2*&&+I

J’ai d’abord étudié l’interaction entre MITF et ;VCS !(" .66+&*!"#2.!.'('.*& %' .66+&*-,*'I J’ai pu confirmer la coK!"#2.!.'('.*& 0(&$ ,( ="(2'.*& ($$*2.#% i ,( 2B"*6('.&% %&'"% :>QS %' ,%$ $*+$K+&.'#$ A<QS7 4:5C95O %' 4:5C95P 0% ;VCSI <*+" #8(,+%" ,% "a,% 0% ;VCS 0(&$ ,% 6#,(&*6%7 F% 6% $+.$ 2*&2%&'"#% $+" ,% "a,% 0% A<QS7 ,( !,+$ /"(&0% $*+$K+&.'# 0% ;VCS %' ,( $%+,% @+. %$' $!#2.=.@+% i 2% 2*6!,%_%7 ,%$ (+'"%$ $*+$K+&.'#$ #'(&' !"#$%&'%$ dans d’autres complexes de remodelage. J’ai infecté plusieurs lignées cellulaires d%

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6#,(&*6% (8%2 0%$ 8%2'%+"$ ,%&'.8."(+_ %_!".6(&' 0%$ $BC;5 0."./#$ 2*&'"% A<QSI E% silencing de BPTF conduit à l’arrêt de la prolifération, à des modifications de la morphologie, i +&% 6.'*$% 0#=%2'+%+$%7 (8%2 (!!(".'.*& 0% 2%,,+,%$ 6+,'.K&+2,##$ %' i ,( $#&%$2%&2%7 (,*"$ @+% ,k.&=%2'.*& (8%2 0%$ $BC;5 0% 2*&'"a,% &k(8(.' (+2+& %==%' $./&.=.2('.=I E%$ 2%,,+,%$ A<QS G&*2GK0*H& !"#$%&'%&' 0% &*6-"%+$%$ 2("(2'#".$'.@+%$ *-$%"8#%$ 0(&$ ,%$ 2%,,+,%$ .&=%2'#%$ %& !("(,,h,% (8%2 0%$ 8%2'%+"$ %_!".6(&' 0%$ $BC;5 2*&'"% :>QSI <(" immunoblot, j’ai montré qu’une perte de BPTF n’affecte pas l’expression de MITF de façon $./&.=.2('.8% %' 8.2%K8%"$(I <(" 2*&$#@+%&'7 ,% !B#&*'D!% 0% !%"'% 0% A<QS &% !%+' n'"% (''".-+# i ,( !%"'% 0% :>QSI E%$ $.6.,.'+0%$ 0(&$ ,% !B#&*'D!% $+//h"%&' !,+'a' @+% ;VCS F*+% #8%&'+%,,%6%&' ,% "a,% 0% 2*=(2'%+" !*+" :>QS 0k+& $*+$K%&$%6-,% 0% $%$ /h&%$ 2.-,%$I 5=.& 0% '%$'%" 2%''% .0#%7 Fk(. %==%2'+# 0%$ %_!#".%&2%$ 0k5C;K4%@ $+" ,%$ 2%,,+,%$ $BA<QS %' $B:>QS i ,k(.0% 0% 0%+_ $BC;5$ 0.$'.&2'$ !*+" 2B(@+% =(2'%+" (=.& 0k%_2,+"% ,%$ %==%'$ B*"$ K 2.-,%I E% $#@+%&Y(/% ( 6*&'"# +& 2B%8(+2B%6%&' $./&.=.2('.= %&'"% ,%$ /h&%$ "#/+,#$ !(" MITF et BPTF. 42 % des gènes dont l’expression est augmentée et 30 % des gènes dont l’expression est diminuée suite a+ $BA<QS $*&' "#/+,#$ 0% ,( 6n6% =(Y*& $+.'% (+ $B:>QSI J’ai analysé de manière plus approfondie les gènes régulés en commun et j’ai pu démontrer @+% ZXo 0%$ /h&%$ (+/6%&'#$ %' `\o 0%$ /h&%$ 0.6.&+#$ $*&' ($$*2.#$ i 0%$ $.'%$ 0% ,.(.$*& 0% :>QS7 $+//#"(&' @+% ,%+" "#/+,('.*& !(" :>QS %$' 0."%2'%I fk(. #/(,%6%&' "%6("@+# @+% :>QS %' A<QS 2*K"#/+,%&' 0% &*6-"%+_ /h&%$ .6!,.@+#$ 0(&$ ,( 6./"('.*& %' 0% l’invasion. ZEB1 est l'un des facteurs de transcription connus pour réguler la transition #!.'B#,.*K 6#$%&2BD6('%+$% MQL:N7 %& (/.$$(&' 2*66% +& "#!"%$$%+" 0% ,( LK2(0B#".&%I L’TEM est l'un des événements majeurs dans le développement de tumeurs métastatiques, par lequel les cellules cancéreuses acquièrent des propriétés invasives. Or, l’expression de cLAO %$' =*rtement augmentée lors de la perte d’expression de MITF out de BPTF. Ces 0%+_ =(2'%+"$ 2**!h"%&' 0*&2 !*+" "#!".6%" $*& %_!"%$$.*&I

<*+" 0#'%"6.&%" $. A<QS ( +& "a,% .&0#!%&0(&' 0% :>QS 0(&$ ,% 6#,(&*6%7 Fk(. "#(,.$# ,% $.,%&2.&/ 0% A<QS 0(&$ ,%$ 2%,,+,%$ 1205Lu, une lignée invasive n’exprimant pas MITF. La suppression de BPTF conduit à l’arrêt de leur prolifération et au changement de morphologie, tandis que l’élimination de MITF n'a eu aucun effet, comme prévu .En "%8(&2B%7 ,% $.,%&2.&/ 0% A<QS 0(&$ !,+$.%+"$ ,./&#%$ &*&Kmélanome n’affecte pas leur prolifération de façon significative. L’ensemble de ces résultats montrent que BPTF/;VCS %$' %$$%&'.%, !*+" ,( !"*,.=#"('.*& 0%$ 2%,,+,%$ .$$+%$ 0% ,( ,./&#% 6#,(&*2D'(."%7 6(.$ !($ essentiel dans d’autres type$ 2%,,+,(."%$I

5D(&' 0#6*&'"# ,% "a,% %$$%&'.%, 0% A<QS3;VCS dans les cellules mélanocytaires, j’ai mis en !,(2% 0%$ ,./&#%$ 0% $*+".$ "%2*6-.&(&'%$ *p A<QS !%+' n'"% .&(2'.8# 0% =(Y*& $#,%2'.8% 0(&$ ,%$ 6#,(&*2D'%$ %& 2"*.$(&' 0%$ $*+".$ A!'=,*_3,*_ (8%2 0%$ $*+".$ (8%2 0%$ $*+".$ QD"K

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