Chirurgie des malformations de Chiari de type 1 de l’enfant : cohorte multicentrique sur 10 ans

Membres du jury

Monsieur le Pr. Philippe MENEI | Président Monsieur le Pr. Michel ZERAH | Membre Monsieur le Pr. Patrick VAN BOGAERT | Membre Madame le Dr. Giovanna PATERNOSTER | Membre Monsieur le Dr. Syril JAMES | Membre

Soutenue publiquement le :

03 juillet 2020

2019-2020

THÈSE

pour le

DIPLÔME D’ÉTAT DE DOCTEUR EN MÉDECINE

Qualification en Neurochirurgie

CHIARI TYPE 1 MALFORMATION SURGERY IN CHILDREN:

MULTICENTRIC 10-YEAR COHORT

Chirurgie des malformations de Chiari de type 1 de l’enfant : cohorte multicentrique sur 10 ans

Edouard MAZERAND

Né le 17/02/1990 à Neuilly-sur-Seine (92)

Sous la direction de Monsieur le Dr. Matthieu DELION

ENGAGEMENT DE NON PLAGIAT

Je, soussigné Edouard MAZERAND

déclare être pleinement conscient que le plagiat de documents ou d’une partie d’un document publiée sur toutes formes de support, y compris l’internet, constitue une violation des droits d’auteur ainsi qu’une fraude caractérisée.

En conséquence, je m’engage à citer toutes les sources que j’ai utilisées pour écrire ce rapport ou mémoire.

signé par l'étudiant le 13/06/2020

I

LISTE DES ENSEIGNANTS DE LA FACULTÉ DE SANTÉ D’ANGERS

Doyen de la Faculté : Pr Nicolas Lerolle

Vice-Doyen de la Faculté et directeur du département de pharmacie : Pr Frédéric Lagarce

Directeur du département de médecine : Pr Cédric Annweiler PROFESSEURS DES UNIVERSITÉS

ABRAHAM Pierre Physiologie Médecine

ANNWEILER Cédric Gériatrie et biologie du

vieillissement Médecine

ASFAR Pierre Réanimation Médecine

AUBE Christophe Radiologie et imagerie médicale Médecine

AUGUSTO Jean-François Néphrologie Médecine

AZZOUZI Abdel Rahmène Urologie Médecine

BAUFRETON Christophe Chirurgie thoracique et

cardiovasculaire Médecine

BENOIT Jean-Pierre Pharmacotechnie Pharmacie

BEYDON Laurent Anesthésiologie-réanimation Médecine

BIGOT Pierre Urologie Médecine

BONNEAU Dominique Génétique Médecine

BOUCHARA Jean-Philippe Parasitologie et mycologie Médecine

BOUVARD Béatrice Rhumatologie Médecine

BOURSIER Jérôme Gastroentérologie ; hépatologie Médecine

BRIET Marie Pharmacologie Médecine

CAILLIEZ Eric Médecine générale Médecine

CALES Paul Gastroentérologe ; hépatologie Médecine CAMPONE Mario Cancérologie ; radiothérapie Médecine CAROLI-BOSC François-xavier Gastroentérologie ; hépatologie Médecine CHAPPARD Daniel Cytologie, embryologie et

cytogénétique Médecine

CONNAN Laurent Médecine générale Médecine

COUTANT Régis Pédiatrie Médecine

CUSTAUD Marc-Antoine Physiologie Médecine

DE CASABIANCA Catherine Médecine Générale Médecine DESCAMPS Philippe Gynécologie-obstétrique Médecine D’ESCATHA Alexis Médecine et santé au Travail Médecine DINOMAIS Mickaël Médecine physique et de

réadaptation Médecine

DIQUET Bertrand Pharmacologie Médecine

DUBEE Vincent Maladies Infectieuses et Tropicales Médecine DUCANCELLE Alexandra Bactériologie-virologie ; hygiène

hospitalière Médecine

DUVAL Olivier Chimie thérapeutique Pharmacie

DUVERGER Philippe Pédopsychiatrie Médecine

EVEILLARD Mathieu Bactériologie-virologie Pharmacie

II FAURE Sébastien Pharmacologie physiologie Pharmacie

FOURNIER Henri-Dominique Anatomie Médecine

FURBER Alain Cardiologie Médecine

GAGNADOUX Frédéric Pneumologie Médecine

GARNIER François Médecine générale Médecine

GASCOIN Géraldine Pédiatrie Médecine

GOHIER Bénédicte Psychiatrie d'adultes Médecine GUARDIOLA Philippe Hématologie ; transfusion Médecine

GUILET David Chimie analytique Pharmacie

HAMY Antoine Chirurgie générale Médecine

HENNI Samir Chirurgie Vasculaire, médecine

vasculaire Médecine

HUNAULT-BERGER Mathilde Hématologie ; transfusion Médecine IFRAH Norbert Hématologie ; transfusion Médecine

JEANNIN Pascale Immunologie Médecine

KEMPF Marie Bactériologie-virologie ; hygiène

hospitalière Médecine

LACCOURREYE Laurent Oto-rhino-laryngologie Médecine

LAGARCE Frédéric Biopharmacie Pharmacie

LARCHER Gérald Biochimie et biologie moléculaires Pharmacie LASOCKI Sigismond

LEGENDRE Guillaume Anesthésiologie-réanimation

Gynécologie-obstétrique Médecine Médecine

LEGRAND Erick Rhumatologie Médecine

LERMITE Emilie Chirurgie générale Médecine

LEROLLE Nicolas Médecine Intensive-Réanimation Médecine LUNEL-FABIANI Françoise Bactériologie-virologie ; hygiène

hospitalière Médecine

MARCHAIS Véronique Bactériologie-virologie Pharmacie

MARTIN Ludovic Dermato-vénéréologie Médecine

MAY-PANLOUP Pascale Biologie et médecine du développement et De la reproduction

Médecine

MENEI Philippe Neurochirurgie Médecine

MERCAT Alain Réanimation Médecine

MERCIER Philippe Anatomie Médecine

PAPON Nicolas Parasitologie et mycologie médicale Pharmacie

PASSIRANI Catherine Chimie générale Pharmacie

PELLIER Isabelle Pédiatrie Médecine

PETIT Audrey Médecine et Santé au Travail Médecine PICQUET Jean Chirurgie vasculaire ; médecine

vasculaire Médecine

PODEVIN Guillaume Chirurgie infantile Médecine

PROCACCIO Vincent Génétique Médecine

PRUNIER Delphine Biochimie et Biologie Moléculaire Médecine

PRUNIER Fabrice Cardiologie Médecine

REYNIER Pascal Biochimie et biologie moléculaire Médecine RICHARD Isabelle Médecine physique et de

réadaptation Médecine

RICHOMME Pascal Pharmacognosie Pharmacie

III RODIEN Patrice Endocrinologie, diabète et maladies

métaboliques Médecine

ROQUELAURE Yves Médecine et santé au travail Médecine ROUGE-MAILLART Clotilde Médecine légale et droit de la santé Médecine ROUSSEAU Audrey Anatomie et cytologie pathologiques Médecine ROUSSEAU Pascal Chirurgie plastique, reconstructrice

et esthétique Médecine

ROUSSELET Marie-Christine Anatomie et cytologie pathologiques Médecine

ROY Pierre-Marie Thérapeutique Médecine

SAULNIER Patrick Biophysique et biostatistique Pharmacie

SERAPHIN Denis Chimie organique Pharmacie

TRZEPIZUR Wojciech Pneumologie Médecine

UGO Valérie Hématologie ; transfusion Médecine

URBAN Thierry Pneumologie Médecine

VAN BOGAERT Patrick Pédiatrie Médecine

VENIER-JULIENNE Marie-Claire Pharmacotechnie Pharmacie

VERNY Christophe Neurologie Médecine

WILLOTEAUX Serge Radiologie et imagerie médicale Médecine

MAÎTRES DE CONFÉRENCES

ANGOULVANT Cécile Médecine Générale Médecine

BAGLIN Isabelle Chimie thérapeutique Pharmacie

BASTIAT Guillaume Biophysique et biostatistique Pharmacie

BEAUVILLAIN Céline Immunologie Médecine

BELIZNA Cristina Médecine interne Médecine

BELLANGER William Médecine générale Médecine

BELONCLE François Réanimation Médecine

BENOIT Jacqueline Pharmacologie Pharmacie

BIERE Loïc Cardiologie Médecine

BLANCHET Odile Hématologie ; transfusion Médecine

BOISARD Séverine Chimie analytique Pharmacie

CAPITAIN Olivier Cancérologie ; radiothérapie Médecine

CASSEREAU Julien Neurologie Médecine

CHAO DE LA BARCA Juan-Manuel Médecine

CHEVALIER Sylvie Biologie cellulaire Médecine

CLERE Nicolas Pharmacologie / physiologie Pharmacie

COLIN Estelle Génétique Médecine

DERBRE Séverine Pharmacognosie Pharmacie

DESHAYES Caroline Bactériologie virologie Pharmacie

FERRE Marc Biologie moléculaire Médecine

FORTRAT Jacques-Olivier Physiologie Médecine

HAMEL Jean-François Biostatistiques, informatique médicale Médicale HELESBEUX Jean-Jacques Chimie organique Pharmacie

HINDRE François Biophysique Médecine

KHIATI Salim Biochimie et biologie moléculaire Médecine JOUSSET-THULLIER Nathalie Médecine légale et droit de la santé Médecine JUDALET-ILLAND Ghislaine Médecine Générale Médecine

IV KUN-DARBOIS Daniel Chirurgie Maxillo-Faciale et

Stomatologie Médecine

LACOEUILLE Franck Biophysique et médecine nucléaire Médecine

LEBDAI Souhil Urologie Médecine

LANDREAU Anne Botanique/ Mycologie Pharmacie

LEBDAI Souhil Urologie Médecine

LEGEAY Samuel Pharmacocinétique Pharmacie

LE RAY-RICHOMME Anne-

Marie Pharmacognosie Pharmacie

LEPELTIER Elise Chimie générale Pharmacie

LETOURNEL Franck Biologie cellulaire Médecine

LIBOUBAN Hélène Histologie Médecine

LUQUE PAZ Damien Hématologie; Transfusion Médecine MABILLEAU Guillaume Histologie, embryologie et

cytogénétique Médecine

MALLET Sabine Chimie Analytique Pharmacie

MAROT Agnès Parasitologie et mycologie médicale Pharmacie

MESLIER Nicole Physiologie Médecine

MOUILLIE Jean-Marc Philosophie Médecine

NAIL BILLAUD Sandrine Immunologie Pharmacie

PAILHORIES Hélène Bactériologie-virologie Médecine

PAPON Xavier Anatomie Médecine

PASCO-PAPON Anne Radiologie et imagerie médicale Médecine

PECH Brigitte Pharmacotechnie Pharmacie

PENCHAUD Anne-Laurence Sociologie Médecine

PIHET Marc Parasitologie et mycologie Médecine

PY Thibaut Médecine Générale Médecine

RAMOND-ROQUIN Aline Médecine Générale Médecine

RINEAU Emmanuel Anesthésiologie réanimation Médecine

RIOU Jérémie Biostatistiques Pharmacie

ROGER Emilie Pharmacotechnie Pharmacie

SAVARY Camille Pharmacologie-Toxicologie Pharmacie

SCHMITT Françoise Chirurgie infantile Médecine

SCHINKOWITZ Andréas Pharmacognosie Pharmacie

SPIESSER-ROBELET

Laurence Pharmacie Clinique et Education

Thérapeutique Pharmacie

TANGUY-SCHMIDT Aline TESSIER-CAZENEUVE Christine

Hématologie ; transfusion

Médecine Générale Médecine

Médecine

VENARA Aurélien Chirurgie générale Médecine

VIAULT Guillaume Chimie organique Pharmacie

PROFESSEURS EMERITES

Philippe MERCIER Neurochirurgie Médecine

Dominique CHABASSE Parasitologie et Médecine Tropicale Médecine

Jean-François SUBRA Néphrologie Médecine

V AUTRES ENSEIGNANTS

AUTRET Erwan Anglais Médecine

BARBEROUSSE Michel Informatique Médecine

BRUNOIS-DEBU Isabelle Anglais Pharmacie

CHIKH Yamina Économie-Gestion Médecine

FISBACH Martine Anglais Médecine

O’SULLIVAN Kayleigh Anglais Médecine

Mise à jour au 09/12/2019

VI

R E M E R C IE M E N T S

Je souhaite ensuite remercier les membres de mon jury :

- Pr. MENEI : Monsieur, merci de m’avoir fait l’honneur d’accepter de présider le jury de ma thèse.

Merci également pour la curiosité et la dynamique intellectuelle que cherchez à inculquer à vos internes, et pour votre soutien indéfectible dans l’ensemble de mes projets professionnels.

- Pr. ZERAH : Monsieur, merci de m’avoir fait l’honneur de faire partie de mon jury de thèse. Merci pour votre simplicité et votre accueil dans le service lors de mon passage à Necker.

- Pr. VAN BOGAERT : Monsieur, merci de m’avoir fait l’honneur de faire partie de mon jury de thèse.

Je garde encore de mon passage dans votre service un très bon souvenir et vous remercie pour votre gentillesse et votre disponibilité.

- Dr. PATERNOSTER : Gio, merci d’avoir accepté de faire partie de mon jury de thèse. Merci pour ta façon de concilier la bonne humeur avec la rigueur professionnelle et le franc parler.

- Dr. JAMES : Syril, merci d’avoir accepté de faire partie de mon jury de thèse. Je manque de place pour te dire toute mon admiration et ma reconnaissance. J’espère vraiment que nos chemins professionnels se recroiseront un jour.

Je voudrais remercier ma mère : Maman, merci de m’avoir accompagné et soutenu depuis tant d’années, malgré les difficultés. Je m’apprête à franchir une étape importante et je tiens à partager avec toi le sentiment d’accomplissement que je ressens aujourd’hui.

Dans le service de neurochirurgie d’Angers, je voudrais remercier :

- Clémos, tu as rendu la vie dans le service plus drôle depuis ton arrivée, mon internat n’aurait certainement pas été aussi agréable sans toi. Hâte de te revoir à Angers !

- Abibs, grâce à toi j’apprends un lingo par jour issu directement de la série Friends, j’espère que tu trouveras ma thèse plus utile que fistule et qu’on continuera à se dire banjour quand je serai chef ! - FB, tu m’impressionnes par ta persévérance, j’ai hâte d’être co-chef avec toi.

- Luc, les conseils que tu m’as donnés ont toujours été très pertinents.

- Jean-Michel, c’est toujours un plaisir d’aller au bloc avec toi et tes conseils scientifiques m’ont beaucoup aidé.

- Rogatien, ta capacité à défendre la veuve et l’orphelin sont une source d’inspiration.

- Edmond, ton calme et ta régularité sont reposants et m’ont appris la rigueur.

- Monsieur Fournier, vous voir opérer est toujours aussi impressionnant après toutes ces années.

Les coLlocataires : merci à vous pour toutes ces années d’amitié, je nous revois encore tous en premier semestre à l’internat comme si c’était hier, vous devant la télé et moi toujours de garde. Grâce à vous ça reste un bon souvenir !

Delph, tu as été une super coloc merci de m’avoir supporté pendant 7 mois pendant notre virée parisienne ! Charlotte, pour la garde partagée de la voiture et mention spéciale pour le sapin summer cotton, pourvu qu’on travaille ensemble un jour je sais que le bloc sentira bon

Marion, une vibe de neurochir dans un corps de neurologue, je suis jaloux des nîmois qui ont gagné une super collègue avec toi !

Stan et Marine, pour votre gentillesse et de toujours prendre l’initiative de faire des brunchs, barbecues et goûters qui nous permettent de tous nous voir régulièrement. Je vous souhaite le meilleur pour Lyon ! Félix et Lila, pour votre simplicité, Félix grâce à tes challenges pâtissiers qui ont inspiré Delph j’ai mangé des super desserts pendant 7 mois, Lila ta passion et ta conscience professionnelle m’impressionnent Paul et Clémence, éleveurs officiels de chat d’attaque, j’ai hâte de vous revoir !

Marion et Thomas, promis j’enverrai plus Marius aux urgences parce qu’il a les yeux ouverts ! Les petits parisiens : j’ai passé grâce à vous tous un semestre mémorable à Necker

- Sandro : tu sais j’espère à quel point je te suis reconnaissant, mon seul regret est de ne pas avoir sauvé Crouzon

- Sophie : merci d’avoir regardé mes complaintes ces derniers temps d’un ton attentif et bienveillant, ton soutien a eu plus de poids que tu ne peux l’imaginer (ultra page de droite) - Paulo : t’as vraiment été un super cointerne et partenaire de crime dans les attaques répétées

sur la personne d’Adam, dis bonjour à Andrea et dis-lui que je ne ferai plus de mal à Bruno !

VII

R E M E R C IE M E N T S

urgence ! Grâce à toi j’ai bien compris qu’il fallait être fier d’être… à bientôt j’espère ! - Lulu et Léa : vous avez égayé les visites et les pauses durant ce semestre !

- Hélène : bon, je te rattache aux parisiens ! Seulement 6 mois cointernes et toujours amis 5 ans plus tard c’est beau non ? Ni ridas, ni ridas… Je suis ravi que tu t’épanouisses et qu’on habite à nouveau dans la même ville pour enfin recommencer à se voir régulièrement ! Les membres de l’équipe paramédicale :

Merci à toutes les infirmières et aides-soignantes du service de neurochirurgie d’Angers, actuelles et passées, qui ont toujours fait de mes stages dans le service un plaisir même quand les situations étaient difficiles. Je suis content d’avoir tissé de vrais liens d’amitié avec certaines d’entre vous, merci notamment à Sandrine, Carole-Anne, Johannie, Carole, Véro Nodet, Maude, Céline… et j’en oublie certainement.

Merci aux supers IBODE du bloc Larrey et à Robert Debré, qui font toujours des interventions même compliquées un moment agréable !

VIII

LISTE DES ABREVIATIONS

BI Basilar Invagination

CCOS Chicago Chiari Outcome Scale

CM-1 Malformation de Chiari de type 1 / Chiari Malformation type 1 CSF Cerebro-Spinal Fluid

CT Computed Tomography

CVJ Craniovertebral Junction

HCPC Hierarchical Clustering on Principal Components IRM Imagerie par Résonance Magnétique

LCS Liquide Cérébro-Spinal MRI Magnetic Resonance Imaging PCA Principal Component Analysis TH Tonsillar Herniation

IX

Plan

LISTE DES ABREVIATIONS INTRODUCTION GENERALE Définition et historique

Physiopathologie des malformations de Chiari Symptômes

Atteintes associées Histoire naturelle

Méthodes diagnostiques Techniques chirurgicales Objectifs de l’étude ABSTRACT

INTRODUCTION METHODS

Statistical analysis RESULTS

DISCUSSION Patients clustering

Analyze of preoperative characteristics Tonsillar herniation

Hydrocephalus Genetic conditions Craniosynostosis Syringomyelia

Speculations on the underlying mechanisms Arachnoiditis

Basilar invagination and platybasia Atlanto-axial instability

Limitations

Proposition of a new classification of pediatric CM-1 patients CONCLUSION

POST-DISCUSSION BIBLIOGRAPHIE LISTE DES FIGURES LISTE DES TABLEAUX TABLE DES MATIERES ANNEXES

1

CHIARI TYPE 1 MALFORMATION SURGERY IN CHILDREN: MULTICENTRIC 10-YEAR COHORT

Edouard MAZERAND

, Sandro BENICHI

, Giovanna PATERNOSTER

, Alice ROLLAND

, Pierre ANTHERIEU

, Julien TODESCHI

, Lawrence KAMDEM NOUMOYE

, Vianney GILARD

, Maxime BRETONNIER

, Luc LE FOURNIER

, Vincent JECKO

, Edouard GIMBERT

, François PROUST

, Sergio BOETTO

, Thomas ROUJEAU

, Syril JAMES

, Laurent RIFFAUD

, Matthieu DELION

and Michel ZERAH

and Didier SCAVARDA

1 Department of Neurosurgery, Angers University Hospital, Angers, France

2 Department of Pediatric Neurosurgery, Necker-Enfants Malades Hospital, Paris, France

3 Department of Pediatric Neurosurgery, Montpellier University Hospital, Montpellier, France

4 Department of Neurosurgery, Toulouse University Hospital, Toulouse, France

5 Department of Neurosurgery, Strasbourg University Hospital, Strasbourg, France

6 Department of Pediatric Neurosurgery, Bordeaux University Hospital, Bordeaux, France

7 Department of Neurosurgery, Rouen University Hospital, Rouen, France

8 Department of Neurosurgery, Rennes University Hospital, Rennes, France

9 French Society of Pediatric Neurosurgery

10 President of the French Society of Pediatric Neurosurgery

2

INTRODUCTION GENERALE

Définition et historique

Les malformations de Chiari sont des anomalies de la jonction craniovertébrale décrites pour la première fois en 1891 par Hans Chiari (1) à partir d’observations autopsiques des effets de l’hydrocéphalie sur la morphologie de la région cérébelleuse. Trois types d’anomalies morphologiques ont été décrits à partir des premières observations de Chiari (Figure 1) :

- Le type 1 : défini par un engagement isolé des tonsilles cérébelleuses supérieur ou égal à 5 mm sous le niveau du foramen magnum, avec ou sans syringomyélie associée ;

- Le type 2 : correspondant à un engagement tonsillaire associé à une myéloméningocèle ; - Le type 3 : caractérisé par une encéphalocèle cervicale au travers de laquelle le cervelet

fait hernie.

Quatre ans après cette première description, un type 4 a été décrit correspondant à une malformation de charnière avec hypoplasie du cervelet et abaissement de la tente sans engagement tonsillaire au travers du foramen magnum. Ce dernier type est une forme rarement viable et le terme est aujourd’hui tombé en désuétude.

Au fil du temps, dans une démarche d’affinement de la classification de ces déformations, de nouveaux sous-types d’engagement tonsillaire isolé ont été décrits :

- Le type 0 : cette variante du type 1 associe une syringomyélie cervicale avec une descente de l’obex et un comblement du foramen magnum, mais avec une ptose tonsillaire inférieure à 3mm (2) ;

3 Figure 1 – 1A : première page de l'article princeps de Hans Chiari

(1) décrivant les trois types de malformations ; 1B : schéma du premier cas décrit dans l’article de Hans Chiari en 1896 montrant l’allongement des tonsilles cérébelleuses (3) ; 1C : photo de Hans Chiari vers 1916.

- Le type 0.5 : cette variante du type 1 associe un enroulement ventrolatéral des tonsilles cérébelleuses autour du tronc cérébral à une symptomatologie de Chiari de type 1 mais avec une ptose tonsillaire inférieure à 5 mm (4) ;

A

B C

4 - Le type 1.5 : cette variante du type 1 est caractérisée par une ptose tonsillaire supérieure à 5 mm et une descente de l’obex réalisant un aspect proche de celui observé dans les types 2, mais sans myéloméningocèle associée (5) ;

- Le type 3.5 : cette forme rarissime correspond à une encéphalocèle occipitocervicale communicant avec l’estomac ; seul un cas datant de 1894 a été rapporté dans la littérature (6) ;

Physiopathologie des malformations de Chiari

Les malformations de Chiari de type 2, 3 et 4 sont de réelles malformations cérébromédullaires congénitales, soit à type de dysraphisme pour les types 2 et 3, soit à type d’agénésie cérébelleuse pour le type 4, en lien avec des anomalies du développement embryonnaire (7). Ces formes ne seront pas davantage discutées dans le présent travail.

La physiopathologie des malformations de Chiari de type 1 (CM-1) n’est quant à elle toujours pas élucidée. H. Chiari les mettait sur le compte d’une hydrocéphalie chronique congénitale à l’origine d’une disproportion entre le compartiment osseux et le volume cérébral (1).

Longtemps, cette idée a été retenue et l’atteinte du mésoderme para-axial lors du développement embryonnaire a été considérée comme l’explication du sous-développement de la fosse cérébrale postérieure contenant un cervelet de taille normale (8,9). La nature congénitale et malformative de ces anomalies est actuellement remise en cause, du fait de la description de cas de CM-1 apparus au cours de la croissance (10) et d’une déformation plutôt que d’une malformation des structures de la fosse postérieure. Certains auteurs préfèrent désormais l’appellation « déformation de Chiari de type 1 » (11,12).

5 La disproportion entre le contenant et le contenu de la fosse cérébrale postérieure entraînerait une perturbation de la circulation du liquide cérébrospinal (LCS) au niveau de la jonction craniovertébrale (13), qui serait à l’origine de l’apparition d’une syringomyélie secondaire aux modifications des régimes de pression à ce niveau par un phénomène de clapet (14).

Néanmoins, les facteurs influençant l’apparition d’une syringomyélie chez une partie mais pas l’ensemble des patients ayant une CM-1 ne sont pas connus.

Symptômes

Les symptômes neurologiques liés à la CM-1 sont généralement d’installation progressive.

Les céphalées occipitales survenant lors des efforts à glotte fermée sont le principal symptôme rapporté, présent dans 27-50% des cas (15–17). Des céphalées moins typiques, holocrâniennes ou frontales, sont parfois mises sur le compte d’une ptose tonsillaire, mais le lien de causalité entre les céphalées et la CM-1 n’a été mis en évidence que pour les céphalées occipitales (18).

Les autres symptômes rencontrés sont la nausée, l’ataxie, la dysphagie (19), la paralysie de nerfs crâniens (20), et l’atteinte motrice et sensitive des quatre membres (21,22). De façon plus marginale, des cas de trismus (23), de troubles oculomoteurs (24–26), de dysphonie (27,28), de perte d’audition (29) et d’atteinte vestibulaire (30,31) ont été rapportés. Exceptionnellement, de l’hypertension artérielle neurogénique (32,33), des troubles métaboliques (34), un syndrome de vomissements cycliques (35) et des phénomènes de bâillement excessifs (36) ont été décrits.

Des formes à début brutal ou rapidement progressif avec détresse respiratoire, malaises de type « drop attacks » voire arrêt cardiorespiratoire ont également été décrites mais restent exceptionnelles (37–45), et pourraient être plus fréquentes en cas de syringomyélie associée (46).

Les formes asymptomatiques de CM-1 ne sont pas rares et l’analyse de séries d’IRM cérébrales ont montré qu’elles représentent jusqu’à 14% des ptoses tonsillaires de plus de 5mm (47).

6

Atteintes associées

Une syringomyélie est retrouvée chez 23 à 75% des enfants porteurs d’une CM-1 avec un ratio homme-femme à 1:2. Dans 86% des cas il s’agit d’une syringomyélie cervicale (20,48).

Comparativement aux formes adultes, les formes pédiatriques de CM-1 sont plus fréquemment associées à des anomalies congénitales, à une scoliose et à des troubles oropharyngés (49).

Cependant, les CM-1 associés à une syringomyélie peuvent rester asymptomatiques.

Les apnées centrales du sommeil font également partie des atteintes classiquement décrites en association à la CM-1, retrouvées dans 4-25% des cas chez l’enfant (17,50). Elles sont liées à la compression des centres respiratoires du tronc cérébral, situés à la partie haute du bulbe (groupes respiratoires ventral et dorsal) et dans le pont (groupe respiratoire pontique avec le centre pneumotaxique et le centre apneustique). Elles peuvent parfois être la seule manifestation clinique de la CM-1 (51). Les apnées obstructives du sommeil peuvent également être rencontrées chez les patients CM-1, soit en lien avec une pathologie ORL associée, tel que l’hypertrophie des végétations adénoïdes, soit par une atteinte du tronc cérébral ou des nerfs mixtes responsable d’une incompétence vélopharyngée ou d’une laryngomalacie (52). L’enregistrement polysomnographique du sommeil est l’examen de référence permettant d’objectiver l’existence d’apnées centrales et de les différencier des apnées obstructives (53).

La scoliose est présente au diagnostic dans 18-50% des cas de CM-1 pédiatriques (17). Du fait de cette association (54), le bilan préchirurgical des scolioses de l’enfant comprend souvent la réalisation d’une imagerie médullaire et de la jonction craniovertébrale. Pour autant, aucun lien de causalité direct n’a été mis en évidence entre la CM-1 et les déformations rachidiennes scoliotiques, bien que certains auteurs rapportent une corrélation entre la direction de la scoliose et la morphologie de la ptose tonsillaire lorsque celle-ci est asymétrique (55). Par comparaison avec les scolioses idiopathiques juvéniles, les scolioses associées aux CM-1 débutent

7 généralement plus tôt dans l’enfance, présentent plus fréquemment une courbature apicale gauche ou cyphotique et sont plus souvent associées à des déficits neurologiques (56).

Histoire naturelle

Les données récentes de la littérature sur l’histoire naturelle des CM-1 suggèrent qu’une grande majorité des cas asymptomatiques sans syringomyélie associée ne développent pas de symptômes en lien avec l’engagement tonsillaire (94-95%) ni de syrinx (97-98%) au cours du suivi (57). En l’absence de syringomyélie, la ptose tonsillaire des patients CM-1 asymptomatiques reste stable au cours du suivi dans 50% des cas, s’améliore dans 38% (dont 12% de régression complète) et ne s’aggrave que dans 12% des cas (57). Lorsqu’une syringomyélie est présente au diagnostic mais sans symptômes associés, l’évolution spontanément favorable n’est pas exceptionnelle puisque jusqu’à 82% de résolution des syrinx et 72% d’amélioration de la ptose tonsillaire ont été décrits au cours du suivi. Parmi les formes initialement symptomatiques, les données concernant l’histoire naturelle sont plus limitées puisque la plupart des patients sont opérés, mais les études disponibles rapportent que 42-48% des patients s’améliorent spontanément tandis que seulement 7% s’aggravent cliniquement au cours du suivi (58,59), la population pédiatrique ayant un taux d’amélioration spontanée encore plus élevé que la population adulte (60). Des cas de résolution spontanée de syringomyélie associée à la CM-1 ont également été rapportés (61). Ce faible taux d’évolutivité justifie pour les CM-1 asymptomatiques une attitude conservatrice associée à un suivi radio-clinique prolongé (62). La chirurgie est réservée aux formes symptomatiques, les indications généralement retenues étant la présence de céphalées à l’effort, d’apnées centrales, de troubles oro-pharyngés ou d’une syrinx évolutive (59,60,63). Des scores tel que le Seow Operative Score ont été mis au point pour aider à poser une indication chirurgicale dans les CM-1 de l’enfant, en évaluant le bénéfice prévisible d’une chirurgie en fonction des paramètres radiocliniques préopératoires (64).

8

Méthodes diagnostiques

L’imagerie par résonance magnétique (IRM) cérébrale et médullaire est l’examen de référence pour diagnostiquer l’engagement tonsillaire et l’éventuelle syringomyélie associée.

L’IRM en contraste de phase (65) ou l’IRM dynamique T-SLIP (Time-spatial labeling inversion pulses) (66) peuvent être utilisées afin d’évaluer le flux de LCS en différents points comme l’aqueduc du mésencéphale, le foramen de Magendie ou au niveau du foramen magnum. Les patients ayant une CM-1 symptomatiques auraient une circulation hautement hétérogène au niveau du foramen magnum, qui s’homogénéiserait après le traitement chirurgical de façon corrélée à la résolution des symptômes (67). La perturbation de la circulation du LCS est fortement corrélée au caractère symptomatique des CM-1, et McGirt et al. ont montré en 2006 que la normalité de cette circulation sur l’IRM en contraste de phase préopératoire était un facteur de risque indépendant d’échec de la chirurgie de décompression de fosse cérébrale postérieure (68).

Techniques chirurgicales

Plusieurs techniques chirurgicales de décompression de fosse cérébrale postérieure pour les CM-1 ont été décrites, mais il n’y a actuellement pas de consensus sur les critères de choix d’une technique en particulier.

La technique classiquement décrite est la craniectomie occipitale avec laminectomie de C1 associée à une plastie de dure-mère synthétique ou naturelle (69–72). Cette chirurgie a montré plusieurs fois son efficacité mais expose à des risques de méningite et d’hydrocéphalie secondaire.

Le plan arachnoïdien doit en principe être préservé lors du geste, mais l’ouverture de l’arachnoïde n’est pas exceptionnelle et peut entraîner l’apparition d’une méningocèle postopératoire (73).

La tonsillectomie uni- ou bilatérale est parfois associée au geste de plastie durale, par coagulation sur place ou par résection sous-piale (74,75). Le recours à ce geste se fait

9 généralement en fonction des observations peropératoires, lorsque le comblement du foramen magnum par les tonsilles est très marqué et/ou que l’engagement tonsillaire paraît difficilement réductible du fait de son importance.

Des stratégies sans ouverture durale ont également été décrites. La décompression osseuse seule par craniectomie occipitale avec laminectomie de C1 et sans geste sur la dure-mère est défendue par certains auteurs en raison de son caractère moins invasif et du moindre taux de complications auxquelles elle exposerait tout en ayant une efficacité comparable à la duroplastie (62,76,77). Une moindre efficacité pour les ptoses tonsillaires supérieures à 8 mm a néanmoins été rapportée (78). En alternative, en l’absence de syringomyélie, certains auteurs suggèrent que la lamination du feuillet externe de la dure-mère et/ou l’ouverture de la membrane atlanto- occipitale (79–81) permettraient d’obtenir une bonne expansion durale en fosse postérieure sans exposer aux risques d’une duroplastie.

Dans des cas particuliers, certains auteurs prônent la réalisation de gestes complémentaires à la décompression elle-même. En cas d’invagination basilaire associée à la CM-1, il a été proposé une fixation occipito-cervicale afin de compenser l’instabilité supposée de la charnière cranio- vertébrale (82). Par ailleurs, la mise en place d’un stent du 4ème ventricule en cas d’aggravation de la syringomyélie suite au geste de décompression de la fosse cérébrale postérieure a également été proposé (83).

Objectifs de l’étude

Afin d’apporter des éléments de réflexion sur la physiopathologie de la ptose tonsillaire, de tenter d’identifier des facteurs pronostiques et éventuellement d’aider à guider le choix d’une stratégie chirurgicale, nous avons réalisé un recueil national des données cliniques et d’imagerie préopératoires et durant le suivi chez les patients de moins de 18 ans ayant une CM-1 opérés

10 entre 2008 et 2018 d’une décompression de fosse cérébrale postérieure, avec ou sans ouverture durale. Ce travail multicentrique a été réalisé sous l’égide de la Société Française de Neurochirurgie avec l’accord de son président le Pr. Didier Scavarda (Hôpital La Timone, Marseille) dans huit centres de Neurochirurgie Pédiatrique français : le Centre Hospitalier Universitaire (CHU) d’Angers, le CHU de Bordeaux, le CHU de Montpellier, le CHU de Rennes, le CHU de Rouen, le CHU de Strasbourg, le CHU de Toulouse et l’Hôpital Necker-Enfants Malades à Paris.

11

ABSTRACT

Objective: Chiari type 1 malformation (CM-1) is frequent in children and remains a surgical challenge. Several techniques have been described for posterior fossa decompression, with or without dural opening. Up to this day, no validated decision algorithm is available, and strategies are therefore highly variable between institutions. We aimed at identifying prognosis factors that could guide neurosurgeons throughout decision making.

Material and methods: We retrospectively collected data from patients under 18-years-old, diagnosed with CM-1, treated surgically between 2008 and 2018 in eight French centers.

Preoperative clinical features, morphometric parameters and surgical techniques were collected.

Clinical outcomes at 3 months, 1-2 years, 3-5 years and over 5 years were assessed by the Chicago Chiari Outcome Scale (CCOS). The rate of re-do surgery was also assessed. Patients’ subgroups were identified using a principal component analysis (PCA) and outcomes between these subgroups were compared.

Results: Data from 255 patients were collected. Mean age at surgery was 9.6 ± 5.0 years, syringomyelia was associated in 60.2% patients, dura was opened in 65.0% patients and 17.3%

patients underwent a second surgery for posterior fossa decompression. Mean CCOS was 14.4 ± 1.5 at 3 months, 14.6 ± 1.9 at 1-2 years, 14.5 ± 2.0 at 3-5 years and 14.3 ± 1.9 over 5 years. PCA identified five subgroups with different outcomes: constitutional bony anomaly, instable basilar invagination, arachnoiditis, atlantoaxial instability and stable ventral brainstem compression.

Outcomes were significantly correlated with a certain surgical procedure type in each group.

Conclusion: This French multicentric retrospective study allowed to identify five subgroups among pediatric patients who underwent surgery for CM-1, with different outcomes after surgery. Using this objective classification could help surgeon to optimize the results of surgery for these patients.

12

INTRODUCTION

Chiari malformation type 1 (CM-1) is an heterogenous group of deformities of the craniovertebral junction defined by a 5mm or more downward displacement of the cerebellar tonsils through the foramen magnum. True prevalence or incidence of CM-1 in children is unknown, as most patients are asymptomatic, but its estimated incidence is 1/1000 live births and its estimated prevalence is 3.6% (48), which is higher compared to adult population (84). A female prevalence (M/F sex ratio 1:3) has been reported but not confirmed (85).

Main symptoms are tussive occipital headaches. Ataxia, brainstem dysfunction (central sleep apneas and/or oropharyngeal dysfunction) and sensorimotor impairment can also be present (17,49). Syringomyelia can be associated to tonsillar herniation in 23-75% (48) and scoliosis in 18-50% (17).

Mechanisms underlying this craniovertebral junction deformity are not well understood. For several decades it has been attributed to a disproportion between posterior cranial fossa and nervous structures. Latest works question the pathophysiology of this deformity, and the possibility of different subpopulations of CM-1 patients with different characteristics and outcomes is now seriously considered (12,86).

Surgical posterior fossa decompression is generally performed in patients with typical symptoms and/or evolutive syringomyelia (63). Several techniques have been described, with or without dural opening. However, there is no consensus regarding the best surgical way to treat these patients.

We aimed at comparing the outcomes of posterior fossa decompression surgery in children with CM-1 depending on preoperative clinical and paraclinical features and on the technique used.

We wanted to identify subgroups of patients with CM-1 and discuss the prognosis factors that could guide the pediatric neurosurgeon throughout the choice of the best surgical strategy. As

13 part of a national work under the auspices of the French Society of Pediatric Neurosurgery presided by Prof. Didier Scavarda, we collected data from children with CM-1 treated surgically between 2008 and 2018.

14

METHODS

We collected data from eight French centers of Pediatric Neurosurgery: Angers University Hospital, Bordeaux University Hospital, Montpellier University Hospital, Necker-Enfants Malades Hospital in Paris, Rennes University Hospital, Rouen University Hospital, Strasbourg University Hospital and Toulouse University Hospital. We included all patients who underwent a posterior fossa decompression for CM-1 between 01/01/2008 and 12/31/2018 and were aged less than 18- years-old at the time of first surgery. Patients were included if tonsillar herniation was 5 mm or more below the foramen magnum. Chiari malformation associated to identified craniosynostosis were not included, not considered to be “isolated”. We excluded patients with tonsillar herniation between 0 and 5 mm, or patients with other types of Chiari malformations. This multicentric retrospective data collection was declared to the National Commission for Data Protection and Liberties (CNIL France) registered under the number ar20-0062v0.

In seven out of eight centers, patients’ files were found through a research of the surgical procedures referenced to as “posterior fossa decompression, with or without dural opening” in the Social Security database. In Necker-Enfants Malades Hospital in Paris, patients’ files were found through a research of the terms “Chiari” or “tonsillar herniation” or “posterior fossa decompression” in the local data warehouse, Dr Warehouse (87), containing 700,000 patients and 6 million health reports.

For each included patient, we collected the following data:

- Demographic data: sex, age at the time of first surgery;

- Preoperative clinical features: associated pathologies, presence of headaches, hindbrain injury signs (central sleep apnea and/or oropharyngeal dysfunction), long tracts

15 impairment (motor and/or sensory deficit, pyramidal syndrome), developmental delay and associated scoliosis;

- Preoperative radiological features (Figure 2): tonsillar herniation (in mm), associated hydrocephalus, cranial index (88), associated syringomyelia (and if so, extension and maximal anteroposterior diameter), anteroposterior diameter of foramen magnum, nasion- tuberculum-basion angle, pB-C2 length (in mm) (89), odontoid retroversion angle (90), angle between Twining’s line (dorsum-internal occipital protuberance) and tentorium cerebelli, Klaus index (91) (distance in mm between C2 tip and a line drawn between the tuberculum and the internal occipital protuberance), atlanto-dental interval (in mm), C1C2 angle.

Figure 2 - Description of the different measurements on sagittal MRI studies: 1 = nasion- tuberculum-basion angle; 2 = pBC2; 3 = atlanto-dental interval ; 4 = odontoid retroversion angle; 5 = tonsillar herniation; 6 = obex height (positive values if above the foramen magnum, negative values if below); 7 = Klaus index; 8 = angle between Twining’s line and tentorium cerebelli; 9 = C1C2 angle (abbreviations: N = nasion; T = tuberculum sellae; D = dorsum sellae; B = basion; O = opisthion; P = internal occipital protuberance)

16 - Surgical procedure: we noted if dura-matter was opened, if a tonsillectomy was performed,

if a fourth ventricle stent was placed and if an occipito-cervical fixation was performed;

- Immediate postoperative course: onset or aggravation of neurological deficits, infections, hydrocephalus or cerebrospinal fluid leak, length of stay in hospital (in days);

- Follow-up: for each patient, we extracted the same data at 3 months, 1-2 years, 3-5 years and over 5 years after the first surgery; at each follow-up point, we noted if the patient was still symptomatic and if central sleep apnea remained; we also reported MRI findings:

tonsillar herniation (in mm), syringomyelia (if so, we specified if it was improved, worsened or stable compared to the last available exam), pB-C2 length (in mm), atlanto-dental interval (in mm), C1C2 angle and Klaus index (in mm); we reported the global outcome of surgery at each follow-up point with the Chicago Chiari Outcome Scale (CCOS) (Table 1), that rates the evolution of pain symptoms, non-pain symptoms, functionality and complications since the surgery (92) ;

- Second surgery: we assessed the rate of second surgical procedure for posterior fossa decompression.

Pain Non-pain Functionality Complications Total

1 – Worse 1 – Worse 1 – Unable to attend 1 – Persistent complication, poorly

controlled

4 – Incapacitated outcome 2 – Unchanged

and refractory to medication

2 – Unchanged or improved but

impaired

2 – Moderate impairment (<50%

attendance)

2 – Persistent complication, cell

controlled

8 – Impaired outcome 3 – Improved or

controlled with medication

3 – Improved

and unimpaired 3 – Mild impairment

(>50% attendance) 3 – Transient

complication 12 – Functional outcome

4 – Resolved 4 – Resolved 4 – Fully functional 4 – Uncomplicated

course 16 – Excellent outcome Table 1 - The Chicago Chiari Outcome Scale (92)

17 We performed a principal component analysis (PCA) to define subgroups of patients. We included the following parameters in the analysis: patient’s age, delay to surgery, central sleep apneas, obex position, length and width of the syrinx, length and width of the cranium, cranial index, nasion-tuberculum-basion angle, odontoid retroversion angle, tentorium angle and foramen magnum diameter. We also included preoperative, 3-months and 12-months postoperative tonsillar herniation, pB-C2 measurement, odontoid retroversion angle, Klaus index and atlanto-dental interval. Eventually, we included the variation of Klaus index, pB-C2 lenght and C1-C2 angle at 12 months. Then, we used hierarchical clustering on principal components (HCPC) analysis to gather five groups of patients.

Statistical analysis

We performed all statistical analysis using Rstudio V3.6.2. We used FactoMineR package to perform the PCA and HCPC analysis. In order to perform the PCA, missing data were imputed using missDMA package. We calculated p-values by chi-square test in case of proportion comparison, and student t-test in case of numeric variables. We used n-dimension ANOVA test to compare multiple numeric variables. We used the R build-in “plot” command to draw the plots.

We analyzed the outcomes after surgery of the five subgroups as evaluated by CCOS evolution at 3 months, 1-2 years, 3-5 years and/or >5 years after surgery.

18

RESULTS

We collected data from 255 patients from eight centers of Pediatric Neurosurgery in France (Angers University Hospital, Bordeaux University Hospital, Montpellier University Hospital, Necker- Enfants Malades Hospital in Paris, Rennes University Hospital, Rouen University Hospital, Strasbourg University Hospital and Toulouse University Hospital). All patients had undergone a posterior fossa decompression between 01/01/2008 and 31/12/2018. We defined five groups of patients using a non-supervised PCA (Figure 3).

Figure 3 - Factor map showing the five groups after principal component analysis.

Patients characteristics for each group are summarized in Table 2 and Table 3. The following preoperative clinical characteristics were significantly more frequent within some groups compared to the whole cohort: headaches in groups 3 (p=0.04) and 5 (p=0.007); central sleep

19 apneas in groups 2 (p<0.0001) and 5 (p=0.007); developmental delay in groups 1 (p=0.01) and 2 (p=0.0002); long tracts impairment in group 4 (p=0.02); there was a trend towards oropharyngeal dysfunction in groups 1 (p=0.1) , 2 (p=0.2) and 5 (p=0.3). Incidental diagnosis of tonsillar herniation tend to be more frequent in groups 1 (p=0.3) and 4 (p=0.1).

Group 1

(n= 34) Group 2

(n= 38) Group 3

(n=95) Group 4

(n=49) Group 5

(n=39) Total (n=255)

M/F sex ratio 1:1 2:1 1:2 3:4 1:1 1:1

Age (years) ±SD 6.2 ± 4.7 4.5 ± 2.8 11.7 ± 4.1 9.8 ± 4.5 12.1 ± 4.3 9.6 ± 5.0

Headaches 57.6% 56.8% 74.1% 29.8% 85.3% 61.4%

Central sleep

apneas 15.2% 73.7% 8.2% 11.4% 50% 26.5%

Developmental

delay 38.2% 47.4% 5.4% 16.3% 7.7% 18.6%

Long tracts 35.3% 31.6% 41.1% 65.3% 15.4% 39.8%

Oropharyngeal

dysfunction 20.6% 21.1% 6.5% 8.2% 25.6% 13.8%

Incidental finding 20.6% 15.8% 9.6% 24.5% 7.7% 14.6%

Table 2 - Patients' demographic and clinical characteristics among the different groups – Long tracts injury was reported if a motor or sensory deficit or a pyramidal syndrome was present. (SD = Standard Deviation)

The following preoperative radiological and paraclinical findings were significantly different within some groups compared to the whole cohort: more frequent basilar invagination, ventricular enlargement and lower Klaus index in groups 2 (respectively p<0.0001, p=0.07 and p<0.0001) and 4 (respectively p=0.001, p=0.05 and p<0.0001) (Figure 4A); higher C2 retroversion angle (p<0.0001) and lower foramen magnum diameter (p<0.0001) in group 1 (Figure 4B and Figure 4D); higher pB-C2 length in groups 4 (p=0.001) and 5 (p=0.001) (Figure 4C); more frequent platybasia in group 4 (p<0.0001) (Figure 4E); higher tentorium cerebelli angle in group 2 (p=0.01); higher obex position in group 2 (p=0.01) and lower obex position in group 3 (p=0.05) (Figure 4F); more frequent (p<0.0001) and thicker syrinx (p=0.002) and more frequent scoliosis

20 (p=0.001) in group 4; bigger tonsillar herniation in group 5 (p<0.0001). These other parameters tended to be different from the cohort but without statistical significance: higher C1C2 angle (p=0.8) and smaller atlantodental interval (p=0.8) in group 1; platybasia in group 2 (p=0.08).

Six patients had an atlanto-occipital fusion on preoperative imaging: four patients belonged to group 5 and two patients belonged to group 4.

Group 1 (n= 34)

Group 2 (n= 38)

Group 3 (n=95)

Group 4 (n=49)

Group 5 (n=39)

Total (n=255) Atlantodental

interval (mm) ±SD 0.4 ± 0.6 1.2 ± 0.7 1.0 ± 0.7 1.2 ± 0.7 1.5 ± 0.8 1.1 ± 0.7

Basilar invagination 33.3% 97.0% 6.3% 81.4% 31.4% 40.3%

C1C2 angle ±SD 13.5 ± 10.7 14.8 ± 6.8 12.3 ± 5.3 12.7 ± 6.3 9.9 ± 6.4 12.6 ± 6.3 C2 retroversion

angle ±SD 79.0 ± 5.5 73.1 ± 7.1 70.3 ± 6.7 68.4 ± 5.9 69.2 ± 5.5 71.3 ± 7.0 Craniosynostosis

Sagittal Bilambdoid + sagittal Oxycephaly

0%

- - -

26.3%

21.1%

5.3%

-

0%

- - -

8.1%

2.0%

2.0%

4.1%

7.7%

7.7%

- -

6.7%

4.7%

1.2%

0.8%

Foramen magnum

diameter (mm) ±SD 24.1 ± 6.8 30.3 ± 5.2 33.9 ± 4.8 33.3 ± 4.8 35.6 ± 5.6 32.1 ± 6.4 Klaus index (mm)

±SD 33.8 ± 8.0 27.3 ± 5.0 36.2 ± 4.2 27.4 ± 4.2 32.2 ± 4.2 31.8 ± 6.2 Nasion-tuberculum-

basion angle ±SD 132.9 ± 7.0 134.2 ± 9.4 132.1 ± 6.4 139.5 ± 8.3 133.0 ± 7.4 134.2 ± 8.1 Obex position (mm)

±SD 2.5 ± 5.4 4.9 ± 5.4 - 1.3 ± 5.0 0.7 ± 4.4 0.4 ± 4.0 0.9 ± 5.2

pB-C2 (mm) ±SD 4.1 ± 1.4 5.4 ± 1.0 6.7 ± 1.3 7.9 ± 2.0 8.0 ± 1.6 6.7 ± 2.0

Platybasia 7.4% 14.3% 4.5% 30.3% 8.6% 12.6%

Scoliosis 20.6% 7.9% 34.4% 54.2% 15.4% 29.4%

Syrinx

Bulbar Cervical or thoracic Cervicothoracic Panmedullar N/S

55.9%

0%

5.9%

26.5%

8.8%

14.7%

29.7%

5.4%

8.1%

5.4%

13.5%

0%

68.5%

1.1%

22.5%

25.8%

19.1%

1.1%

91.5%

2.1%

10.6%

25.5%

46.8%

8.5%

35.9%

2.6%

20.5%

7.7%

10.3%

0%

60.2%

2.0%

15.4%

19.9%

19.9%

4.1%

Syrinx thickness

(mm) ±SD 8.8 ± 3.5 7.8 ± 2.4 8.4 ± 4.1 10.7 ± 3.9 4.5 ± 2.6 8.9 ± 4.1 Tentorium cerebelli

angle ±SD 37.4 ± 7.0 41.8 ± 8.4 36.6 ± 5.9 38.9 ± 8.8 35.9 ± 6.0 38.0 ± 7.4 Tonsillar herniation

(mm) ±SD 9.7 ± 3.2 14.5 ± 4.3 14.2 ± 5.9 13.4 ± 5.3 19.9 ± 6.4 14.4 ± 6.0 Ventricular

enlargement 8.8% 19.4% 1.3% 19.5% 5.4% 9.3%

Table 3 - Patients' radiological characteristics among the different groups – Platybasia is defined as a nasion-tuberculum-basion angle ≥ 143°. (N/S = Not Specified; SD = Standard Deviation)

21 Figure 4 - Radiological parameters within the different groups – 4A: comparison

of Klaus index between groups; 4B: comparison of foramen magnum sagittal diameter between groups; 4C: comparison of pB-C2 length between groups; 4D: comparison of C2 retroversion angle between groups; 4E: comparison of nasion-tuberculum-basion angle between groups; 4F: comparison of obex position relatively to foramen magnum level between groups.

Klaus index Foramen magnum

pB-C2 C2 retroversion

Obex position Platybasia angle

A B

C D

E F

22 In our cohort, 6.7% of the included patients were found to have an undiagnosed craniosynostosis – simple in 4.7% and complex in 2.0%. Most craniosynostosis were found in group 2 with a prevalence of 26.3% which is significantly higher than the global prevalence of craniosynostosis in the whole cohort (p=0.002). Group 2 also significantly differed from the whole cohort regarding Klaus index (p<0.001), obex position (p=0.01) (Supplemental Figure 1), syringomyelia (p=0.001), scoliosis (p<0.01), central apnea (p<0.0001), developmental delay (p<0.0001) and tentorium cerebelli angle (p=0.01). Besides, group 2 tended to have a higher rate of ventricular enlargement (p=0.08), a greater C1C2 angle (p=0.2) and a higher prevalence of platybasia (p=0.8). These parameters did not vary when patients with craniosynostosis were excluded from the analysis (p=1) (Supplemental Table 1).

Besides, we found an associated pathology in 17.6 % of the patients (Table 4 and Supplemental Table 2). Most genetic disorders were found in group 1. Interestingly, RASopathies in our cohort were mostly found in group 4.

Group 1

(n= 34) Group 2

(n= 38) Group 3

(n=95) Group 4

(n=49) Group 5

(n=39) Total (n=255) Genetic disorders

RASopathy SOXopathy Chromatinopathy Skeletal disorders Elastic tissue disorders Oncogenic mutations Miscellaneous

11 - 1 - - 2 2 6

7 - 1 1 3 - 1 1

2 1 - - - 1 - -

6 4

- - 1 - - 1

3 - - - 2 - - 1

29 5 2 1 6 3 3 9

Brain malformations 1 - - 1 2 4

Spine malformations - 1 1 - - 2

Coagulopathy - 1 2 - - 3

Immune deficit - - - - 1 1

Hormonal disorders - - 2 2 - 4

Tethered cord 1 - 2 1 - 4

Table 4 - Associated pathologies among the different groups – detailed pathologies are summarized in Supplemental Table 2.

23 The different surgical strategies that have been used are summarized in Table 5. A posterior fossa decompression with dural opening was the most frequent technique reported in our cohort, performed in 65.0%. In addition to dural opening, a tonsillectomy was performed in 13.7%. and fourth ventricle stenting was performed in 5.9%. Extradural posterior fossa decompression was performed in 35.1%. Only one patient (0.4%) underwent an occipitocervical fixation. Postoperative complication rate was different whether dura was opened during the surgical procedure: 15.2% for intradural surgery vs. 6.6% for extradural surgery (p=0.04).

Global rate of reintervention was 17.3% in our cohort, performed 1 to 65 months after the first surgery (mean 18.5 ± 16.2 months).

Group 1

(n= 34) Group 2

(n= 38) Group 3

(n=95) Group 4

(n=49) Group 5

(n=39) Total (n=255) Bony decompression

Craniectomy alone Dural splitting

17.7%

3.0%

14.7%

50.0%

10.5%

39.5%

28.4%

5.3%

23.1%

37.5%

14.6%

22.9%

48.7%

12.8%

35.9%

35.1%

8.7%

26.4%

Dural opening Synthetic duraplasty

Natural duraplasty Durotomy

82.4%

41.2%

38.2%

3.0%

50.0%

26.3%

23.7%

-

71.6%

35.8%

32.6%

3.2%

62.5%

20.8%

22.9%

18.8%

51.3%

20.5%

23.1%

7.7%

65.0%

29.9%

28.7%

6.4%

Occipitocervical

fixation 0% 0% 0% 2.0% 0% 0.4%

Tonsillectomy 14.7% 5.3% 15.8% 14.3% 15.4% 13.7%

V4 stenting 0% 2.6% 8.4% 10.2% 2.6% 5.9%

Second surgery 5.9% 21.1% 11.6% 32.7% 17.9% 17.3%

Table 5 - Surgical strategies among the different groups.

Outcomes after surgery assessed by the evolution of CCOS at 3 months, 1-2 years, 3-5 years and more than 5 years after surgery are reported in Table 6. There was no significant difference between groups regarding these global outcomes, but only a trend to differ in terms of qualitative (p=0.08) and quantitative evolution (p=0.07).

24 Group 1

(n= 34) Group 2

(n= 38) Group 3

(n=95) Group 4

(n=49) Group 5

(n=39) Total (n=255) CCOS 3 months ±SD 14.0 ± 1.9 14.5 ± 1.5 14.7 ± 1.2 14.0 ± 1.7 14.6 ± 1.4 14.4 ± 1.5 CCOS 1-2 years ±SD 15.3 ± 1.0 14.4 ± 2.9 15 ± 1.3 14.2 ± 1.6 14.2 ± 1.9 14.6 ± 1.9 CCOS 3-5 years ±SD 15.1 ± 1.5 14.8 ± 1.6 14.5 ± 2.4 14.5 ± 2.1 14.1 ± 2.0 14.5 ± 2.0 CCOS > 5 years ±SD 15.3 ± 1.2 14.8 ± 1.8 13.8 ± 2.2 14.1 ± 2.1 14.6 ± 1.0 14.3 ± 1.9 Table 6 - Surgical outcomes during follow-up assessed by CCOS at 3 months, 1-2 years, 3-5 years and > 5 years after surgery (CCOS: Chicago Chiari Outcome Scale; SD: Standard Deviation)

Specific outcomes assessed by CCOS depending on the surgical technique within the different groups are reported in Table 7. In group 1, outcomes were quantitatively and qualitatively similar between surgical procedures (p=0.3), although tonsillectomy was rarely performed. In group 2, quantitative outcomes were significantly better after duroplasty (p=0.01), but there was no significant difference in qualitative outcome (p=1). Although tonsillectomy and fourth ventricle stenting were rarely performed, respectively in 5.3% and 2.6% of patients from this group, it suggested rather positive outcomes after tonsillectomy and bad outcomes after fourth ventricle stenting. In group 3, outcomes were quantitatively and qualitatively similar (p=0.1 and p=0.6 respectively) after bony decompression alone and duraplasty, with or without tonsillectomy and fourth ventricle stenting, with a trend for quantitative positive outcome of fourth ventricle stenting. In group 4, outcomes were qualitatively better in case of bony decompression alone compared to duraplasty (p=0.001). Statistical significance for outcomes after other techniques could not be tested due to the lack of sufficient data. In group 5, outcomes were qualitatively similar between techniques. There was a trend toward more favorable outcomes after tonsillectomy (p=0.06).

25 Outcomes after

bony decompression Outcomes after

duraplasty Outcomes after

tonsillectomy Outcomes after V4 stenting

Group 1 No occurrence

Group 2

Group 3

Group 4

26 Group 5

Table 7 - Chicago Chiari Outcome Scale (CCOS) evolution after surgery – On each graph, the four bars from left to right respectively represent the CCOS score at 3 months, 1-2 years, 3-5 years and >5 years after surgery. Bar width is proportionate to the number of patients for whom data was available.

In patients with syringomyelia, evolution of the syrinx width at 3 months and 1-2 years after surgery depending on the surgical technique among the different groups is reported in Figure 5. In group 1, syringomyelia remained stable after bony decompression and improved after duraplasty and tonsillectomy (p<0.001). No patient was treated by fourth ventricle stenting in this group. In group 2, syringomyelia evolution was not significantly different between surgical procedures (p=0.2). However, a tonsillectomy was performed in only 2.6% of patients. In group 3, syringomyelia was significantly improved after fourth ventricle stenting (p=0.05). There was no difference regarding syringomyelia evolution between surgical procedures in groups 4 (p=0.2) and 5 (p=0.2). However, no data were available on syringomyelia outcomes after tonsillectomy or fourth ventricle stenting in group 5.

27 Figure 5 - Syringomyelia evolution depending on the surgical technique within each group – 5A: group 1; 5B: group 2; 5C: group 3; 5D: group 4; 5E: group 5 – On each graph, from left to right, eight bars represent syringomyelia width: at 3 months after bony decompression, at 1-2 years after bony decompression, at 3 months after duraplasty, at 1-2 years after duraplasty, at 3 months after tonsillectomy, at 1-2 years after tonsillectomy, at 3 months after fourth ventricle stenting and at 1-2 years after fourth ventricle stenting. Scale on the left of each graph represents the evolution of the syrinx: initial status of the syringomyelia was arbitrary placed at 0; during the follow-up at 3 months and 1-2 years, 1 point was added each time the syrinx was “improved”, 1 point was removed each time it was “aggravated” and score was left unchanged when syrinx was

“stable”.

C1C2 angle did not significantly vary after surgery except in group 2 (p=0.02) (Supplemental Figure 2, Supplemental Figure 3 and Supplemental Figure 4). Atlantodental interval did not significantly vary after surgery whatever the group (Supplemental Figure 5).

A B C

D E

28

DISCUSSION

Choosing the best surgical management for CM-1 in children is one of the classic challenges of pediatric neurosurgery. Many hypotheses and opinions have been expressed throughout the last years regarding the pathophysiology and strategies to optimize surgical outcomes. Poor or suboptimal outcomes following surgery may reveal an incorrect interpretation of the underlying pathophysiology (86) of tonsillar herniation.

Patients clustering

The results of this 10-year French national cohort on surgical outcomes after posterior fossa decompression in children with CM-1 allowed to distinguish five groups of patients with specific clinical and radiological preoperative features. Surgical outcomes varied depending on the technique between the five groups. Some studies have tried but failed to define prognostic factors for surgical outcomes in CM-1 (93). This may be due to the heterogeneity of the populations considered in these studies.

In group 1, patients were young, half of the patients presented with headaches and the incidence of associated genetic conditions and developmental delay were higher than in the whole cohort (p=0.01). In group 2, patients were very young, mostly males, half of the patients presented with headaches and central sleep apneas were very common in these patients.

Developmental delay was also associated in half of the patients. In group 3, patients were older, mostly females. Headaches were a very typical presentation symptom and long tracts impairment was quite common. On the contrary, central sleep apneas were highly uncommon in these patients. In group 4, patients were older, headaches were less frequent than in the whole cohort (only 30%) whereas long tracts impairment was associated. In group 5, patients were older and